Daniel J. Kim , James Kim , Katrina Spaunhurst , Javier Montoya , Rita Khodosh , Kalyani Chandra
Scopo
Itraconazolo, un farmaco antifungino approvato dalla Food and Drug Administration statunitense, inibisce la via di segnalazione Hedgehog (HH), un driver cruciale della tumorigenesi del carcinoma basocellulare (BCC), e riduce la crescita del BCC nei topi. Abbiamo valutato l’effetto dell’itraconazolo sulla via HH e sulla dimensione del tumore nei tumori BCC umani.Pazienti e metodi
I pazienti con ≥ un tumore BCC > 4 mm di diametro sono stati arruolati in due coorti per ricevere itraconazolo orale 200 mg due volte al giorno per 1 mese (coorte A) o 100 mg due volte al giorno per una media di 2,3 mesi (coorte B). L’endpoint primario era il cambiamento nei biomarcatori: proliferazione tumorale Ki67 e attività HH ( mRNA GLI1 ). Gli endpoint secondari includevano il cambiamento delle dimensioni del tumore in un sottogruppo di pazienti con tumori multipli.Risultati
Sono stati arruolati in totale 29 pazienti, di cui 19 trattati con itraconazolo. Il trattamento con itraconazolo è stato associato a due eventi avversi (affaticamento di grado 2 e insufficienza cardiaca congestizia di grado 4). Itraconazolo ha ridotto la proliferazione cellulare del 45% ( P = 0,04), l’attività della via HH del 65% ( P = 0,03) e ha ridotto l’area tumorale del 24% (IC al 95%, da 18,2% a 30,0%). Di otto pazienti con tumori multipli non sottoposti a biopsia, quattro hanno ottenuto una risposta parziale e quattro avevano una malattia stabile. I tumori dei pazienti di controllo non trattati e di quelli precedentemente trattati con vismodegib non hanno mostrato cambiamenti significativi nella proliferazione o nelle dimensioni del tumore.Conclusione
Itraconazolo ha attività anti-BCC nell’uomo. Questi risultati forniscono la base per studi più ampi e di durata più lunga per misurare l’efficacia clinica dell’itraconazolo, soprattutto rispetto ad altri inibitori della via dell’HH.
l’efficacia di itraconazolo è dose-dipendente e studi futuri dovrebbero esaminare se dosi più elevate di itraconazolo somministrate per periodi di trattamento più lunghi possano avvicinarsi all’efficacia osservata con vismodegib e altri antagonisti delle SMO. Tuttavia, la somministrazione cronica di itraconazolo potrebbe anche avere ulteriori effetti avversi e tossicità non osservati in questo studio esplorativo, sebbene siano stati segnalati trattamenti a lungo termine con 600-900 mg al giorno variabili da 3 a 16 mesi con tossicità gestibili.