Endotossine e nanobatteri nella malattia del rene policistico

Daniela Pelotti Scritto il

I collegamenti dell’autore aprono il pannello in sovrapposizioneJ. Thomas Hjelle,Marcia A. Miller-Hjelle,Ian R. Poxton,E. Olavi Kajander,Neva Ciftcioglu,Monica L. Jones,Robert C. Caughey,Roberto Marrone,Paul D. Millikin,Frank S. DarrasMostra di piùContornoCondividereCitarehttps://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2000.00096.xOttieni diritti e contenutiSotto un Elsevierlicenza d’usoarchivio aperto

Endotossine e nanobatteri nella malattia del rene policistico.

Sfondo

Si sospetta che i microbi siano provocatori della malattia del rene policistico (PKD), ma i tentativi di isolare organismi vitali sono falliti. L’endotossina batterica è il prodotto microbico più spesso segnalato trovato nei fluidi PKD. Abbiamo valutato le potenziali origini microbiche dell’endotossina nei fluidi cistici di 13 pazienti con PKD e nelle urine di individui con PKD e di controllo.

Metodi

I fluidi sono stati analizzati per rilevare endotossine e nanobatteri, un nuovo batterio, mediante il dosaggio differenziale del lisato di amebociti Limulus (dLAL), anticorpi antilipopolisaccaridi (LPS) specifici del genere, anticorpi monoclonali contro i nanobatteri e siero iperimmune contro Bartonella henselae (HS- Bh ). I campioni selezionati sono stati valutati anche mediante microscopia elettronica a trasmissione (TEM) e metodi di coltura nanobatterica.

Risultati

LPS o i suoi metaboliti antigenici sono stati trovati in oltre il 75% dei fluidi cistici analizzati. I nanobatteri sono stati coltivati ​​da 11 su 13 reni PKD, visualizzati in 8 reni su 8 mediante TEM e immunorilevati in tutti i 13 reni PKD. Mediante immunorilevazione, gli antigeni nanobatterici sono stati trovati nelle urine di 7 maschi con PKD su 7, 1 femmina con PKD su 7, 3 maschi normali su 10 e 1 femmina normale su 10. Il “ Nanobacterium sanguineum ” era dLAL positivo e aveva reattività crociata con LPS antichlamydial e HS- Bh. Alcuni fluidi di cisti erano positivi anche per gli antigeni LPS di Escherichia coli, Bacteroides fragilis e/oChlamydia e HS- Bh , così come i fluidi di cisti epatiche di un paziente. La tetraciclina e il citrato hanno inibito la crescita dei nanobatteri in vitro.

Conclusione

Nanobatteri o i suoi antigeni erano presenti nel rene, nel fegato e nelle urine della PKD. L’identificazione dei possibili patogeni microbici è il primo passo per accertare il loro eventuale contributo alle malattie umane.

Le nuove tecnologie stanno verificando la vecchia idea secondo cui i microbi o le loro parti causano malattie croniche negli esseri umani, nei quali sia il background genetico del paziente che i microbi interagiscono per influenzare l’inizio e/o la progressione della malattia 1 . Tali interazioni tra il background genetico e i microbi potrebbero aver aggiunto importanza e sfumature alle malattie una volta considerate causate esclusivamente da anomalie genetiche. In tali casi, la comprensione sia della mutazione genetica umana che della biologia risultante deve essere abbinata a quella dei microbi umani rilevanti per comprendere appieno il processo patologico e le potenziali terapie.

È stato riportato che i fattori ambientali influenzano la progressione della malattia del rene policistico (PKD), la malattia autosomica dominante più diffusa nell’uomo 2. , 3. , 4. , 5. , 6. . Oltre all’allele PKD mutato ereditario, la progenie PKD autosomica dominante (ADPKD) può anch’essa subire mutazioni focali intrarenali multiple del restante allele PKD normale (cioè perdita di eterozigosità), con conseguente rapida espansione delle cisti attraverso la crescita clonale dell’allele PKD mutato ereditario. celle “doppio colpo” 7 , 8 . Si ipotizza che il danno o la mutazione del rimanente allele PKD normale coinvolga stress metabolici locali , disallineamento delle strutture vulnerabili del DNAe azioni dei microbi e delle loro tossine 9. , 10. , 11 .. In alcune forme sperimentali di PKD, l’assenza di germi protegge dalla cistogenesi, ma l’aggiunta di endotossina batterica provoca la cistogenesi 3. , 4. , 5. . La maggiore incidenza di infezioni e la conseguente maggiore morbilità e mortalità negli individui affetti da PKD rispetto alla popolazione generale hanno indotto a ipotizzare che la PKD possa comportare un difetto non ancora caratterizzato nei meccanismi di eliminazione dei microbi 12. , 13. , 14. . Inoltre, circa l’80% dei pazienti affetti da PKD che hanno riferito di avere anomalie del colon descritte come diverticolipossono mostrare una maggiore biodisponibilità di prodotti microbici derivati ​​dalla dieta e dalla microflora, come osservato nella “sindrome dell’intestino permeabile” 6. , 15. , 16. .

Sebbene nella PKD si verifichi un’infiammazione renale interstiziale , non è noto se questa infiammazione sia dovuta esclusivamente alla biologia cellulare della PKD o a fattori microbici che colpiscono il rene e altri tessuti colpiti, in particolare i sistemi gastrointestinale e cardiovascolare. L’endotossina batterica [lipopolisaccaride (LPS)], una potente sostanza infiammatoria nefrotossica, è stata trovata nel liquido cistico della PKD e nelle urine 9. , 17. , 18. . LPS è composto da una porzione lipidica A , polisaccaridi centrali e antigeni O. Gli anticorpi contro i polisaccaridi principali degli LPS specifici del genere sono stati utilizzati per rilevare i microbi nei tessuti e nei fluidi e fornire informazioni sui meccanismi fisiopatologici. In questo studio sull’endotossina nella PKD, abbiamo utilizzato anticorpi LPS specifici del genere per accertare le origini microbiche dell’endotossina presente nei fluidi delle cisti PKD umane.

Nel corso di questo lavoro, nel siero della PKD, nei liquidi cistici e nelle urine abbiamo trovato prove di nanobatteri, un nuovo batterio che forma apatite di calcio scoperto di recente e che non è rilevabile con i metodi di coltura microbiologica di routine 19. , 20. , 21. . 22. . I nanobatteri mostrano una serie di effetti negli animali e nelle colture in vitro che sono plausibilmente correlati alle note anomalie della PKD. Ad esempio, i nanobatteri iniettati per via endovenosa sono renotropi e causano l’apoptosidelle cellule dei tubuli renali e la desquamazione delle cellule dei tubuli renali nelle urine e si trovano nel 97% dei calcoli renali 23. , 24. , 25. , 26. , 27. . I nanobatteri provocano la mineralizzazione in vitro a concentrazioni fisiologiche di calcio e fosfato 20. , 21. , 24. , 25. . Nella PKD sono segnalati disregolazione dell’apoptosi e ostruzione tubulare, così come un’aumentata incidenza di calcificazione renale 28. , 29. , 30. , 31. . La consapevolezza che nanobatteri vitali sono presenti nel rene umano affetto da PKD è importante per i futuri test sui fattori ambientali che influiscono sugli aspetti geneticamente unici della biologia della PKD, nonché su questioni più ampie relative al ruolo dei nanobatteri nella salute e nella malattia.

( b ) Le calcificazioni renali diventano molte volte più frequenti negli individui con PKD rispetto alla popolazione generale 30 . I nanobatteri sono oggi fortemente collegati alla formazione di calcoli renali 24 . L’ipocitraturia è un fattore di rischio per i calcoli renali47 . La relazione tra calcificazione renale e cistogenesi non è chiara. Tuttavia, il citrato esogeno ha prevenuto la perdita della funzionalità renale nei ratti geneticamente affetti da PKD 38 . Un pasto dietetico a base di semi di lino, che ha aumentato i livelli di citrato nei reni, ha anche preservato la funzione renale nei ratti geneticamente affetti da PKD 48 . Sulla base della nostra osservazione che il citrato inibisce la crescita dei nanobatteri in vitro Figura 4b , proponiamo che il citrato protegga dalla formazione di calcoli guidata dai nanobatteri in generale e dalla perdita della funzionalità renale e dai volumi ridotti delle cisti nella PKD.

Il rivestimento minerale dei nanobatteri può svolgere un ruolo nella concentrazione, persistenza e conseguente azione letale della tetraciclina, un farmaco noto per legare il calcio e utilizzato nel trattamento di malattie con calcificazioni patologiche. Le presunte infezioni da C. pneumoniaesono state trattate con tetraciclina, un farmaco che ha anche inibito la crescita in vitro della PKD e di isolati animali di nanobatteri Figura 4a . Ciftcioglu et al hanno riferito che la tetraciclina era battericida per i nanobatteri a una concentrazione minima inibente di 0,3 μg/mL (abstract; Ciftcioglu et al , Gen Meet Am Soc Microbiol 24, 1999). La tetraciclina è considerata batteristatica contro altri batteri sensibili. I nanobatteri potrebbero essere stati il ​​bersaglio involontario di terapie utilizzate in una varietà di malattie croniche con lesioni calcifere.

( c ) Il riscontro dell’antigene Bacteroides LPS nel rene con PKD abbinato a un tasso dell’80% di anomalie del colon nei pazienti con PKD aumenta la possibilità che nella PKD possa verificarsi una maggiore fuoriuscita di microbi e dei loro componenti dall’intestino nel sangue . Le specie Bacteroides sono i batteri predominanti del colon e sono raramente associati a infezioni del tratto urinario (UTI). Al contrario, l’E. coli è l’agente eziologico primario delle infezioni delle vie urinarie ed è un microbo intestinale. Un’esposizione alimentare ai nanobatteri è probabile data la prevalenza dei nanobatteri nel siero bovino 19 , 20 e la loro resistenza al calore e alle radiazioni γ 22 . La compromissione dell’integrità intestinale nella PKD potrebbe spiegare l’ingresso di endotossine, nanobatteri e altri antigeni microbici presenti nel liquido cistico della PKD 9 .

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