Malattie oculari e batteri

L’influenza del microbiota intestinale sulla salute oculare

Un microbiota intestinale in equilibrio è un fattore determinante per mantenere l’equilibrio ottimale dell’intero organismo, compreso l’occhio e le sue strutture. Secondo le più recenti ricerche scientifiche, infatti, lo squilibrio dei ceppi batterici intestinali, detto disbiosi, può favorire l’insorgenza di patologie oculari cronico-degenerative come glaucoma, uveite e degenerazione maculare.

Il modo in cui questo avviene è oggi oggetto di numerose ricerche, ma sono state già avanzate alcune ipotesi: quando il microbiota è in disbiosi, si verifica una maggiore produzione di molecole infiammatorie che vanno a colpire a distanza alcune strutture bersaglio. La presenza di sostanze infiammatorie altera la funzionalità del sistema immunitario di tutte le mucose, e quindi anche della mucosa congiuntivale, situata nell’occhio. In questa contesto, ogni situazione in cui il sistema immunitario è alterato coinvolge anche gli occhi.

Sono necessari ancora molti studi per comprendere bene tutte le interazioni che esistono tra il microbiota e l’asse intestino-occhio, ma certamente queste ricerche ci potranno aiutare nel prossimo futuro ad individuare nuove strategie per la prevenzione e per il trattamento di numerose patologie oculari.

Asse intestino-occhio

Un dogma nella ricerca oftalmica è che l’ambiente intraoculare è sempre sterile in condizioni fisiologiche. Tuttavia, prove emergenti, tra cui la traslocazione dei batteri intestinali nel sangue circolante ( Kell et al., 2015 ), nel fegato ( Vieira et al., 2018 ), nel pancreas ( Aykut et al., 2019 ) e in molti altri organi, depongono contro sterilità intraoculare. Come prima e più importante scoperta, il nostro gruppo ha identificato la presenza di un microbiota intraoculare viaPCR quantitativa, microscopia elettronica a trasmissione di colorazione negativa, coltura diretta e tecnologie di sequenziamento ad alto rendimento. Abbiamo anche analizzato campioni di umore acqueo raccolti da quattro specie, vale a dire ratto, coniglio, maiale e macaco, e confermato l’esistenza di un microbiota intraoculare ( Deng et al., 2021 ). Queste osservazioni sollevano una domanda intrigante su come i microbi entrano nell’occhio ( Figura 1). Una speculazione è che i microbi intraoculari provengano dall’intestino, dove irrompono nel sangue circolante quando una determinata circostanza patologica provoca danni alle barriere della mucosa e aumenta la permeabilità intestinale. Sia il microbiota intestinale che i loro metaboliti potrebbero essere colpevoli endogeni di malattie oculari, possibilmente esercitando la loro funzione mediante mimetismo molecolare e percorsi immunologici integrati. Esistono prove che alcuni batteri possono sopravvivere negli autofagosomi all’interno dei fagociti, come un cavallo di Troia, e migrare con queste cellule attraverso le barriere dall’intestino ad altri siti del corpo ( Berthelot et al., 2015 ; O’Keeffe et al., 2015 ) . .

La risposta immunitaria innescata dal mimetismo antigenico è il processo mediante il quale le cellule T autoreattive vengono generate attraverso la reattività incrociata con i peptidi microbici intestinali come auto-antigeni ( Rojas et al., 2018 ). In linea con questa teoria, uno studio ha rilevato che diversi peptidi derivati ​​da batteri commensali hanno attivato ibridomi a cellule T reattivi al Ro60 ( Szymula et al., 2014 ). Ro60/SSA è uno dei principali autoantigeni nella SS e nel lupus eritematoso sistemico. Iniezioni ripetute della proteina A della membrana esterna di E. coli hanno indotto la produzione di autoanticorpi correlati alla SS ( Yanagisawa et al., 2018 ). La cross-reattività microbica è stata dimostrata anche in pazienti con lupus eritematoso sistemico. Uno di questi commensali identificati,Propionibacterium propionicum , cellule T CD4 di memoria specifiche per Ro60 attivate isolate da pazienti affetti da lupus ( Greiling et al., 2018 ). Allo stesso modo, è stato dimostrato che i batteri commensali intestinali condividono autoantigeni omologhi nei pazienti con artrite reumatoide ( Pianta et al., 2017 ).

La rottura della barriera intestinale può provocare la fuoriuscita di batteri o dei loro metaboliti nel sangue o nel sistema linfatico, irritando le risposte immunitarie locali o sistemiche. Uno di questi esempi è che gli SCFA hanno dimostrato di aumentare le frequenze delle Treg del colon nell’intestino nei topi ( Smith et al., 2013 ). In un modello EAU, la disbiosi intestinale accompagna un’interruzione dell’integrità intestinale ( Janowitz et al., 2019 ). Inoltre, la somministrazione orale di SCFA può alleviare lo sviluppo di EAU ( Nakamura et al., 2017). Il meccanismo attualmente ipotizzato è che i prodotti batterici e i modelli molecolari associati ai patogeni (PAMPS) entrano nella circolazione e interagiscono con i recettori di riconoscimento del modello a valle (PRR). L’interazione tra microbiota e recettori Toll-like (TLR) attiva la risposta immunitaria innata. Nella ricerca sul cancro, batteri intracellulari specifici del tipo di tumore sono stati rilevati in più tumori umani, sebbene a bassa biomassa ( Nejman et al., 2020 ; Poore et al., 2020 ). Si ritiene che questi microbi svolgano un ruolo nella tumorigenesi. Prove considerevoli dimostrano il ruolo dei microbi nel morbo di Alzheimer, nel morbo di Parkinson e nell’autismo, confermando la teoria dell’asse microbiota intestinale-cervello ( Caputi e Giron, 2018 ;Angelucci et al., 2019 ; Morais et al., 2021 ). Allo stesso modo, il mantenimento dell’omeostasi dell’asse del microbiota intestinale-occhio potrebbe essere una strategia fattibile per la terapia delle malattie oftalmiche.

4 Terapie microbiche

Gli antibiotici oftalmici sono stati usati per trattare e prevenire una varietà di condizioni infettive e infiammatorie. Lo spostamento del microbioma oculare influenza l’omeostasi oculare e può aumentare il rischio di infezione oculare ( Miller e Iovieno, 2009 ; Mshangila et al., 2013 ). La somministrazione di antibiotici provoca un’alterazione del microbiota oculare e un uso estensivo può promuovere lo sviluppo di resistenza agli antibiotici. Il trapianto di microbiota fecale (FMT), che prevede il posizionamento di feci da un donatore normale nel tratto gastrointestinale di un paziente, è stato controverso a causa della sua sicurezza e dell’effetto transitorio ( Rosenbaum e Asquith, 2018). Inoltre, la sfida è la complessità del microbioma intestinale regolato dalla dieta, che rende molto difficile identificare i componenti che devono essere aggiunti o sottratti per un beneficio duraturo ( Rosenbaum e Asquith, 2018 ). Regimi probiotici e relativi metaboliti e terapia con batteriofagi sono stati proposti negli ultimi anni come surrogati del trattamento antibiotico.

conclusione

Il microbiota intestinale è così importante da dettare il normale sviluppo e l’omeostasi nei mammiferi, che possono successivamente influire sulla salute oculare. Sebbene una quantità crescente di prove suggerisca che la progressione della malattia oculare sia associata a una composizione microbica intestinale alterata, le interconnessioni dirette tra il microbiota intestinale e la funzione oculare richiedono una solida base meccanicistica molecolare. Abbiamo recentemente identificato un microbiota intraoculare in animali viventi normali e in pazienti con malattie oculari ( Deng et al., 2021). Queste osservazioni sollevano diverse domande interessanti: in che modo i microbi sono entrati nell’occhio e hanno influenzato le malattie oculari? Hanno avuto origine dal microbiota intestinale e viaggiano attraverso il sangue circolante periferico? In che modo il microbiota intestinale e intraoculare interagiscono tra loro? È stato recentemente segnalato che i microbi sono presenti nel normale sangue circolante umano ( Damgaard et al., 2015 ; Potgieter et al., 2015 ; Paisse et al., 2016 ; Schierwagen et al., 2019). Un’ipotesi è che la rottura temporanea della barriera emato-retinica dia ai microbi del flusso sanguigno che presumibilmente emanano dal tratto gastrointestinale la possibilità di entrare nell’occhio. La migrazione di microrganismi nell’occhio può essere mediata dai fagociti sotto lo squilibrio immunitario causato da malattie oculari. I meccanismi dettagliati relativi ai potenziali legami immunologici tra antigeni derivati ​​da microbi e tessuti oculari sono stati discussi in dettaglio in un’altra revisione ( Li et al., 2020). Il processo probabilmente coinvolge i TLR, le cellule presentanti l’antigene oculare residenti, come le cellule dendritiche oculari, gli MHC e vari mediatori dell’infiammazione. L’interrelazione tra microbiota e immunità omeostatica di tutto il corpo (come l’abbondanza di commensali del cavo orale, dei polmoni e della pelle) nonché dei tessuti oculari locali richiede ulteriori indagini, che possono fornire approfondimenti sul targeting del microbiota come strategia terapeutica per le malattie oculari e altre malattie associato al microbiota intestinale in un paradigma simile.

Disbiosi del microbioma della superficie oculare e malattie oculari

Poiché la superficie oculare è soggetta a un lavaggio costante da lacrime e altre secrezioni oculari antimicrobiche, la presenza di batteri commensali sulla superficie oculare è stata discussa. Tuttavia, le prove colturali e di sequenziamento dei tamponi della superficie oculare dimostrano chiaramente gli habitat dei microbi sulla superficie oculare ( Wu et al., 2003 ; Miller e Iovieno, 2009 ; Zhou et al., 2014 ; Huang et al., 2016 ). Il microbiota oculare può essere influenzato da condizioni ambientali, stati patologici, uso di antibiotici, età, sesso, abitudini personali, uso di lenti a contatto, ecc. ( Stapleton et al., 2007 ; Lu e Liu, 2016 ; Ozkan et al., 2017 Wen et al., 2017 ;Cavuoto et al., 2018 ). Recentemente, è stata identificata una colonizzazione persistente di E. faecalis sull’oculare di pazienti con malattie croniche della superficie oculare ( Todokoro et al., 2018 ). Le alterazioni della normale flora microbica oculare sono correlate a diversi stati patologici, come blefarite, congiuntivite, cheratite, tracoma e sindrome dell’occhio secco ( Schabereiter-Gurtner et al., 2001 ; Graham et al., 2007 ; Lee et al., 2012 ; Kugadas et al., 2016 ).

La cheratite microbica è una malattia oculare infettiva in cui la cornea è infiammata. In condizioni gravi, la cheratite può portare a una significativa perdita della vista e all’enucleazione dell’occhio ( Cruz et al., 1998 ). Pseudomonas aeruginosa ( P. aeruginosa ) è uno dei batteri gram-negativi più frequentemente isolati da pazienti con cheratite batterica ( Al-Mujaini et al., 2009 ). È stato documentato il contributo del microbioma della superficie oculare all’induzione della cheratite da parte di P. aeruginosa infettiva ( Kugadas et al., 2017). Indossare lenti a contatto è un possibile fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite microbica e altre condizioni oculari infiammatorie ( Eguchi et al., 2017b; Miyazaki et al., 2020 ).

I bacilli sono più importanti nei pazienti con malattia dell’occhio secco ( Zilliox et al., 2020 ; Andersson et al., 2021 ). La disfunzione della ghiandola di Meibomio porta spesso alla sindrome dell’occhio secco evaporativo. È stato dimostrato che la gravità della MGD è correlata positivamente con un tasso di isolamento più elevato, un numero maggiore di specie batteriche e un grado più elevato di gravità batterica ( Jiang et al., 2018 ). Staphylococcus , Corynebacterium e Sphingomonas possono essere coinvolti nella fisiopatologia della MGD ( Pinna et al., 2005 ; Dong et al., 2019). Inoltre, la SS è una malattia autoimmune cronica associata a superfici mucose secche e altri dolori muscolari sistemici ( Both et al., 2017 ; Kuklinski and Asbell, 2017 ). I pazienti con occhio secco correlati alla SS condividono caratteristiche simili di disbiosi intestinale ( Kuklinski e Asbell, 2017 ). Diverse specie batteriche intestinali sono associate alla gravità dei parametri dell’occhio secco ( de Paiva et al., 2016 ; Mendez et al., 2020 ; Moon et al., 2020 ).

Il tracoma, causato da Chlamydia trachomatis , rimane la principale causa infettiva di cecità in tutto il mondo. Una diminuzione della diversità e un aumento dell’abbondanza di Corynebacterium e Streptococcus sono stati osservati nei partecipanti con cicatrici congiuntivali rispetto ai controlli normali. È importante sottolineare che le infezioni da Chlamydia trachomatis sono state associate a una ridotta diversità batterica e a un aumento dei generi Corynebacterium e Streptococcus ( Zhou et al., 2014). Pickering et al. ha ipotizzato che il potenziale meccanismo possa essere associato a risposte immunitarie innate alterate al microbiota, dominate da un’alterata espressione di mucina e da una maggiore adesione alla matrice ( Pickering et al., 2019 ). Inoltre, Corynebacterium mastitis ha colonizzato stabilmente la congiuntiva aumentandone la resistenza ai patogeni e stimolando la produzione di interleuchina-17 da parte delle cellule T congiuntivali, consentendo il reclutamento di un maggior numero di neutrofili ( St Leger et al., 2017 ).

Alcuni studi hanno anche riportato il contributo dei microrganismi allo sviluppo delle neoplasie oculari. Gli esempi includono il papillomavirus umano, la causa del papilloma congiuntivale umano, che è stato associato al carcinoma a cellule squamose, e i virus dell’HIV, che sono stati associati al carcinoma a cellule squamose congiuntivale ( Miller e Iovieno, 2009 ).