• Chahrazed Mekadim ,
• Helena Kupcova Skalnikova ,
• Jana Cizkova ,
• Veronika Cizkova ,
• Anna Palanova,
• Vratislav Horak e
• Jakub Mrazek 

Microbiologia BMC volume 22 , Numero articolo:  63 ( 2022 ) Citare questo articolo

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Sfondo

Le alterazioni del microbioma sono associate alla crescita del cancro e possono influenzare il sistema immunitario e la risposta alla terapia. In particolare, è stato recentemente dimostrato che il microbioma intestinale modula la risposta all’immunoterapia del melanoma. Tuttavia, il ruolo del microbioma cutaneo non è stato ben esplorato nel microambiente del tumore cutaneo e il legame tra il microbioma intestinale e il microbioma cutaneo non è stato studiato nella progressione del melanoma. Pertanto, lo scopo del presente studio era di esaminare le associazioni tra la disbiosi nella pelle e nel microbioma intestinale e la crescita del melanoma utilizzando il modello suino MeLiM di progressione del melanoma e regressione spontanea.

Risultati

L’analisi parallela del microbiota cutaneo e fecale degli stessi individui è stata eseguita in suinetti MeLiM di età compresa tra 8 e 12 settimane. La composizione batterica dei campioni è stata analizzata mediante sequenziamento ad alto rendimento della regione V4-V5 del gene 16S rRNA. È stata osservata una differenza significativa nella diversità e ricchezza del microbioma tra il tessuto del melanoma e la pelle sana e tra il microbioma fecale dei suinetti MeLiM e dei suinetti di controllo. Sia l’analisi delle coordinate principali che il ridimensionamento multidimensionale non metrico hanno rivelato differenze tra le diverse comunità batteriche. La dimensione dell’effetto dell’analisi discriminante lineare a livello di genere ha determinato diversi potenziali biomarcatori in più comunità batteriche. Lactobacillus, Clostridium sensu stricto 1 e Corynebacterium1 erano i generi più discriminatamente superiori nel microbioma della pelle sana, mentre Fusobacterium, Trueperella, Staphylococcus, Streptococcus e Bacteroides erano discriminatamente abbondanti nel microbioma del tessuto del melanoma. Bacteroides, Fusobacterium ed Escherichia-Shigella sono stati associati al microbiota fecale dei suinetti MeLiM. L’analisi dei potenziali percorsi funzionali basata sul database KEGG ha indicato differenze significative nei metabolici del profilo previsto tra il microbioma della pelle sana e il microbioma del tessuto del melanoma. Il microbioma fecale dei suinetti MeLiM è stato arricchito da geni correlati alle vie di trasporto della membrana consentendo l’aumento della permeabilità intestinale e l’alterazione della barriera mucosa intestinale.

Conclusione

Sono state identificate le associazioni tra progressione del melanoma e disbiosi nel microbioma cutaneo, nonché disbiosi nel microbioma intestinale. I risultati forniscono informazioni promettenti per ulteriori studi sul coinvolgimento locale della pelle e del microbioma intestinale nella progressione del melanoma e possono supportare lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici.

Associazioni tra microbioma intestinale e melanoma avanzato 

ONCOLOGIA | REDAZIONE DOTTNET | 09/06/2022 11:43

Il microbioma intestinale come potenziale biomarcatore di risposta e come bersaglio terapeutico 

La composizione del microbioma intestinale è stata associata alle risposte cliniche al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (ICI), ma esiste una conoscenza limitata sulle caratteristiche specifiche del microbioma legate ai benefici clinici degli ICI. 

Nonostante ciò, il targeting terapeutico dei checkpoint immunitari – come il ligando della morte programmata, la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e la proteina citotossica associata ai linfociti T 4 (CTLA 4) – con ICI ha rivoluzionato il trattamento del melanoma avanzato. Diversi studi randomizzati e controllati di riferimento hanno mostrato benefici di sopravvivenza notevoli e durevoli, con conseguenti modifiche allo standard di cura a livello internazionale. Attualmente, oltre il 50% dei pazienti trattati con una combinazione di blocco PD-1 e CTLA 4 è in vita dopo cinque anni. Nonostante questi progressi, meno della metà dei pazienti che ricevono un ICI ad agente singolo risponde ad esso, mentre una risposta più elevata al targeting combinato di PD-1 e CTLA-4 è associata a tossicità frequente con eventi avversi immuno-correlati. ×

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La scoperta di un legame tra il microbioma intestinale e la risposta agli ICI, nel melanoma e in altri tumori, ha evidenziato il microbioma intestinale come potenziale biomarcatore di risposta e come bersaglio terapeutico. Sebbene vi siano prove convincenti per specifiche caratteristiche microbiche intestinali associate a risposte benefiche negli studi sui topi, esiste poco consenso su quali caratteristiche del microbioma siano associate alle risposte al trattamento in ambito umano. In uno dei più grandi studi metagenomici compiuti fino ad oggi, Routy et al. hanno riscontrato che i responder ospitano abbondanze relative significativamente più elevate di Akkermansia muciniphila, Alistipes e generalmente più Firmicutes rispetto ai non responder, mentre Gopalakrishnan et al. trovato una maggiore abbondanza relativa di Faecalibacterium prausnitziinei responder rispetto ai non responder. Inoltre, Matson et al. hanno scoperto che la reattività alla terapia con PD-1 era definita da una maggiore abbondanza relativa di un gruppo di otto specie guidate da Bifidobacterium longum. Frankel et al. hanno riferito che il microbiota differiva dal regime ICI ma che l’arricchimento di Bacteroides caccae era comune nei responder trattati con qualsiasi regime ICI.

Diversi fattori confondenti potrebbero aver contribuito a questa mancanza di consenso, come i protocolli di raccolta e di estrazione del DNA, le differenze dietetiche e di uso dei farmaci tra i paesi, problemi di dimensione del campione e potenza statistica, variabilità nelle firme del microbioma tra i responder e segnali microbici funzionalmente correlati ma intrinseci a ciascuna coorte. Gli effetti di coorte – che vanno dalle caratteristiche specifiche della popolazione alle scelte metodologiche nell’elaborazione e nell’analisi dei campioni – sono problemi importanti negli studi sul microbioma. Pertanto, sono necessarie coorti più ampie e diversificate con dati metagenomici e metadati standardizzati per chiarire meglio i determinanti del microbioma della risposta all’immunoterapia.

Gli studi Predicting Response to Immunotherapy for Melanona with Gut Microbiome and Metabolomics (PRIMM) sono due studi di coorte osservazionali prospettici separati che reclutano soggetti in parallelo nel Regno Unito (PRIMM-UK) e nei Paesi Bassi (PRIMM-NL) dal 2018. Queste coorti di pazienti precedentemente mai trattati con ICI con melanoma avanzato forniscono ampi campioni biologici, tra cui feci, siero e cellule mononucleate del sangue periferico, prima e durante il trattamento con ICI, con dati clinici e nutrizionali dettagliati raccolti a intervalli regolari longitudinalmente. 

Lee et al. hanno eseguito il sequenziamento metagenomico “a fucile” di campioni di feci raccolti prima dell’inizio dell’ICI da cinque coorti osservazionali che reclutavano pazienti naive all’ICI con melanoma cutaneo avanzato (n = 165). Integrando il set di dati con 147 campioni metagenomici di studi precedentemente pubblicati, hanno scoperto che il microbioma intestinale ha un’associazione rilevante, ma coorte-dipendente, con la risposta agli ICI. Un’analisi di apprendimento automatico ha confermato il legame tra il microbioma e i tassi di risposta globale (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) con gli ICI, ma ha anche rivelato una riproducibilità limitata delle firme basate sul microbioma tra le coorti. Di conseguenza, si può parlare di un pannello di specie, tra cui Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. e Akkermansia muciniphila, associata ai responder, ma nessuna singola specie può essere considerata un biomarcatore completamente coerente in tutti gli studi. Nel complesso, il ruolo del microbioma intestinale umano nella risposta ICI appare più complesso di quanto si pensasse in precedenza, estendendosi oltre le diverse specie microbiche semplicemente presenti o assenti nei responder e nei non responder. Gli studi futuri dovrebbero adottare campioni di dimensioni maggiori e tenere conto della complessa interazione di fattori clinici con il microbioma intestinale nel corso del trattamento.

Bibliografia:

1. Lee KA et al. Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma. Nat Med. 2022 Mar;28(3):535-544. doi: 10.1038/s41591-022-01695-5.