Hanne B. Albert, Joan S. Sorensen, […] e Claus Manniche

Trattamento antibiotico in pazienti con lombalgia cronica ed edema osseo vertebrale (modifiche di tipo 1 Modic): uno studio clinico controllato randomizzato in doppio cieco di efficacia

Hanne B. Albert, Joan S. Sorensen, […] e Claus Manniche

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Scopo

Alterazioni modiche di tipo 1/edema osseo nelle vertebre sono presenti nel 6% della popolazione generale e nel 35-40% della popolazione con lombalgia. È fortemente associato alla lombalgia. L’obiettivo era testare l’efficacia del trattamento antibiotico in pazienti con lombalgia cronica (>6 mesi) e alterazioni di tipo 1 modico (edema osseo).

Metodi

Lo studio era un RCT in doppio cieco con 162 pazienti la cui unica malattia nota era il mal di schiena cronico di durata superiore a 6 mesi che si verificava dopo una precedente ernia del disco e che presentavano anche un edema osseo dimostrato come modificazioni modiche di tipo 1 nelle vertebre adiacenti alla precedente ernia . I pazienti sono stati randomizzati a 100 giorni di trattamento antibiotico (Bioclavid) o placebo e sono stati valutati in cieco al basale, alla fine del trattamento e al follow-up di 1 anno.

Misure di esito

Esito primario, disabilità specifica della malattia, dolore lombare. Dolore alle gambe con esito secondario, numero di ore con dolore nelle ultime 4 settimane, salute percepita globale, termometro EQ-5D, giorni di congedo per malattia, fastidio, dolore costante, immagine di risonanza magnetica (MRI).

Risultati

144 dei 162 pazienti originari sono stati valutati a 1 anno di follow-up. I due gruppi erano simili al basale. Il gruppo antibiotico è migliorato in modo statisticamente significativo su tutte le misure di esito e il miglioramento è continuato da 100 giorni di follow-up fino a 1 anno di follow-up. Al basale, follow-up a 100 giorni, follow-up a 1 anno, la disabilità specifica della malattia-RMDQ è cambiata: antibiotico 15, 11, 5,7; placebo 15, 14, 14. Dolore alle gambe: antibiotici 5.3, 3.0, 1.4; placebo 4.0, 4.3, 4.3. Dolore lombare: antibiotici 6.7, 5.0, 3.7; placebo 6.3, 6.3, 6.3. Per le misure di esito, in cui è stata definita una dimensione dell’effetto clinicamente importante, i miglioramenti hanno superato le soglie e una tendenza verso una relazione dose-risposta con antibiotici a doppia dose è più efficace.

Conclusioni

Il protocollo antibiotico in questo studio è stato significativamente più efficace per questo gruppo di pazienti (CLBP associato a Modic I) rispetto al placebo in tutti gli esiti primari e secondari.Parole chiave: modifiche modiche, antibiotici, lombalgia cronica, modifiche della placca terminale, LBP

introduzione

I cambiamenti modici di tipo 1 sono edema osseo nelle vertebre e hanno dimostrato di essere sia comunemente osservati che strettamente associati a dolore lombare [ 1 , 2 ]. Una recente revisione sistematica ha mostrato che la prevalenza di qualsiasi tipo di cambiamento modico nei pazienti con lombalgia non specifica (LBP) era del 46% rispetto al 6% nella popolazione generale [ 1 ]. È stata trovata un’associazione positiva tra tipo Modic e LBP non specifico con un odds ratio medio di 4,5 [ 4 , 5 ]. Questi risultati sono rilevanti poiché il mal di schiena cronico (CLBP) è raramente attribuibile in modo affidabile a cause patoanatomiche specifiche [ 3 ].

I cambiamenti modici sono visibili solo su immagini di risonanza magnetica (MRI) e sono stati identificati tre tipi (Tipi 1–3) [ 4 ]. Studi istologici del materiale raccolto durante l’intervento chirurgico, mostrano che il tipo 1 comporta la rottura e la fessurazione della placca terminale con regioni di degenerazione, rigenerazione, formazione ossea reattiva, edema della placca terminale e tessuto di granulazione vascolare [ 4 , 5 ]. Diversi studi hanno esaminato l’affidabilità della segnalazione dei cambiamenti di Modic e tutti hanno mostrato un’eccellente affidabilità inter e intra-osservatore [ 6 , 7 ]. Negli studi comparativi, i cambiamenti di Modic hanno dimostrato una maggiore affidabilità rispetto ad altri risultati della risonanza magnetica, come le ernie del disco [ 8 ].

L’infezione è una delle cause ipotetiche dell’edema osseo alla base dei cambiamenti di tipo 1 di Modic [ 9 ]. Stirling ha trovato tessuto nucleare rimosso in condizioni rigorosamente sterili durante l’intervento chirurgico per ernia del disco lombare, per essere infettato da organismi anaerobici a bassa virulenza ( Proprionibacterium acnes e Corynebacterium propinquum ) nel 53% dei pazienti [ 10 ]. Per indagare se la contaminazione della pelle fosse la causa di questo risultato sorprendente, Stirling et al. condotto un altro studio con 207 pazienti con ernia del disco lombare e 27 pazienti con altri disturbi della colonna vertebrale come scoliosi, fratture e tumori, a tutti i pazienti è stato rimosso il materiale del nucleo. Nel 37% dei pazienti con ernia del disco lombare sono stati identificati principalmente batteriP. acnes . Al contrario, nessun batterio (0%) è stato trovato nel materiale nucleare estratto nel gruppo con altri disturbi spinali. Se la contaminazione della pelle fosse la causa della presenza batterica nel materiale del nucleo, la percentuale di pazienti infetti dovrebbe essere molto simile [ 11 ]. Corsi et al. [ 12 ] hanno replicato questo ed evacuato il materiale del disco estruso in 30 ernie del disco lombari: il 71% era infetto, il 36% con Staphylococcus e il 18% con P. acnes ; e in 30 ernie del disco cervicale hanno riscontrato che il 59% era infetto, il 37% da P. acnes . Agarwal et al. [ 12 ] materiale coltivato da 52 pazienti, 10 (19 %) di loro erano infetti e in 7 (70 %) di questi, P. acnesera l’unico organismo isolato. Si pensa che questi organismi anaerobici commensali della bocca e della pelle accedano al disco durante batteriemie normali a causa della neovascolarizzazione associata alla degenerazione del disco o all’ernia [ 13 – 21 ]. L’infiammazione locale nell’osso adiacente può essere un effetto secondario dovuto alla produzione di citochine e acido propionico, cioè l’infezione è nel disco e il cambiamento modico è un “effetto collaterale” che si manifesta nell’osso. P. acnes non può vivere nell’osso altamente vascolarizzato/aerobico e non è presente [ 22 ].

Per valutare il ruolo di P. acnes nel verificarsi di modifiche successive di tipo 1 di Modic dopo un’ernia del disco, uno studio di coorte su 61 pazienti immunocompetenti sottoposti a intervento chirurgico per un’ernia del disco lombare è stato sottoposto a un esame MRI prima dell’intervento chirurgico e 1-2 anni dopo. L’evacuazione del materiale nucleare è avvenuta durante l’intervento chirurgico in condizioni rigorosamente sterili. Lo studio ha rivelato che il 46% dei pazienti aveva materiale nucleare infetto, l’84% di questi con P. acnes . Il possibile ruolo dei batteri nello sviluppo di modificazioni modiche dopo un’ernia del disco è stato confermato, quindi, 20 dei 25 (80%) con colture anaerobiche hanno sviluppato nuove modifiche modiche nelle vertebre adiacenti alla precedente ernia del disco, rispetto a 16 delle 36 (44 %) senza infezione identificata o infezione batterica aerobica (n  = 2). Test esatto di Fisher p  < 0,0079 [ 23 ].

In uno studio pilota non controllato recentemente pubblicato, 32 pazienti con lombalgia cronica, a seguito di un’ernia del disco lombare e di durata fino a 2 anni associata a modificazioni di tipo 1 di Modic/edema osseo, sono stati trattati con amoxicillina-clavulanato (500 mg/125 mg ) 3 × giorno per 90 giorni [ 24 ]. Ventinove pazienti (90,6%) hanno completato il trattamento e tre pazienti hanno abbandonato a causa della diarrea. Alla fine del trattamento e al follow-up a lungo termine (media 10,8 mesi) si è verificato un miglioramento sia clinicamente importante che statisticamente significativo ( p  ≤ 0,001) in tutte le misure di esito [ 24 ]. Questi risultati hanno fornito un ulteriore supporto provvisorio per l’ipotesi che l’infezione batterica possa svolgere un ruolo nel LBP con alterazioni modiche (edema osseo).

Lo scopo di questo studio era di testare l’efficacia della terapia antibiotica della colonna vertebrale Modic (MAST) in pazienti con lombalgia cronica, nuove modifiche di tipo Modic 1 nelle vertebre adiacenti a un’ernia del disco precedentemente. Inoltre, abbiamo studiato se fosse possibile identificare una relazione dose-risposta.

Metodi

Questo studio clinico è stato condotto presso lo Spine Center della Danimarca meridionale ei partecipanti sono stati reclutati da due centri spinali secondari. I criteri di inclusione iniziali erano: età compresa tra 18 e 65 anni, ernia del disco L3/L4 o L4/L5 o L5/S1 confermata dalla risonanza magnetica nei 6-24 mesi precedenti, lombalgia di durata >6 mesi, sia conservativa che chirurgica sono stati inclusi i pazienti trattati, indipendentemente da sciatica, dolore neuropatico o meno. Alle persone che soddisfacevano questi criteri è stata inviata una lettera che descriveva il progetto, nonché un questionario contenente i disegni del dolore ei criteri di esclusione: allergia agli antibiotici, gravidanza o allattamento in corso, qualsiasi malattia renale o contenzioso in sospeso. I soggetti che soddisfacevano i criteri finali ed erano interessati alla partecipazione sono stati sottoposti a ripetizione di una risonanza magnetica; tutti eseguiti presso lo Spine Center della Danimarca meridionale (immagini pesate in T1 e T2). Gli individui sono stati quindi reclutati consecutivamente nello studio se la loro risonanza magnetica ripetuta ha mostrato cambiamenti di tipo 1 modico adiacenti al disco precedentemente erniato, indipendentemente dalle dimensioni del cambiamento modico. I risultati di Modic sono stati codificati da un radiologo ricercatore esperto. Per quanto riguarda la presenza e la codifica delle modifiche di Modic, questo radiologo ha dimostrato una perfetta affidabilità intra-tester (kappa = 1,0) e un’eccellente affidabilità inter-tester (kappa = 0,93) [25 ]. Le dimensioni e il volume sono stati classificati secondo il protocollo Nordic Modic [ 8 ]: 1 = solo placca terminale, 2 = fino al 25 %, 3 = fino al 50 % 4 = oltre il 50 % delle vertebre. I pazienti dovevano anche avere LBP nell’area da L1 a L5 con un punteggio della scala di valutazione del dolore numerico ≥6 dopo aver aggiunto l’LBP corrente (0–10); il LBP medio durante le ultime 2 settimane (0–10) e il peggior LBP durante le ultime 2 settimane (0–10) e poi diviso per tre.

La randomizzazione è stata eseguita dalla farmacia centrale dell’ospedale universitario di Odense utilizzando un elenco di randomizzazione generato dal computer conservato in farmacia fino al follow-up di 1 anno dell’ultimo paziente. Le compresse di placebo erano carbonato di calcio e identiche per dimensioni, colore, rivestimento e imballaggio in alluminio alle compresse attive. Tutte le compresse erano confezionate in scatole di cartone bianco sigillate su cui era stampato solo il numero del paziente (1–162). I pazienti e il valutatore sono stati in cieco alla randomizzazione fino al completamento del follow-up di 1 anno del paziente. Ai pazienti è stato raccomandato di non cercare nessun altro trattamento durante il periodo di follow-up di 1 anno. In entrambi i trattamenti di follow-up sono stati registrati medici, fisioterapisti e fornitori di cure alternative.

A tre esperti indipendenti in malattie infettive sono stati presentati i risultati della coltura batterica dello studio di Stirling [ 10 ] e tutti e tre i raccomandati amoxicillina-clavulanato. Questo farmaco è noto per essere in grado di penetrare nei dischi [ 26 ]. Pertanto, il trattamento consisteva in compresse di amoxicillina-clavulanato (500 mg/125 mg) (Bioclavid ^® ) tre volte al giorno, a intervalli di 8 h, per 100 giorni. Questa lunga durata del trattamento antibiotico è comunemente prescritta per la discite postoperatoria.

La randomizzazione ha diviso i pazienti in quattro gruppi di dosaggio: A ( n  = 45) una compressa di Bioclavid, B ( n  = 36) una compressa di placebo, C ( n  = 45) due compresse di Bioclavid, D ( n  = 36) due compresse di placebo. La compliance è stata misurata nei diari giornalieri dei farmaci. Durante la loro partecipazione di 12 mesi a questo studio, ai pazienti non è stato fornito nessun altro trattamento se non analgesici lievi, se necessario.

Flusso di studio

Sia al basale che al follow-up di 1 anno, ogni partecipante è stato sottoposto a un esame fisico e ha completato i questionari auto-riferiti. Sono stati anche prelevati una risonanza magnetica e campioni di sangue. Il protocollo MRI al basale e al follow-up a 1 anno era uniforme ed eseguito dallo stesso personale, in cieco rispetto al trattamento, e nella stessa macchina MRI. Al termine del periodo di trattamento (100 giorni), ai pazienti è stato anche inviato un questionario per posta. I pazienti e l’osservatore erano in cieco per l’allocazione e tutte le misurazioni precedenti. Tutti gli esami fisici sono stati eseguiti dallo stesso osservatore in cieco.

Al basale, tutti i pazienti hanno avuto una sessione di educazione del paziente approfondita di 1,5 ore che includeva informazioni importanti su; cosa sono le modifiche Modic? Perché sono così dolorosi? Qual è la presunta via patoanatomica per il collegamento tra la precedente ernia e le attuali modifiche di tipo 1 di Modic? Perché non dovrebbero fare esercizio durante il periodo di trattamento e così via. Tutti i pazienti potevano assumere i loro soliti farmaci antinfiammatori e antidolorifici (trattamento come al solito).

Per evitare una successiva necessità di imputazione, la segreteria del progetto controllava la compilazione di ogni questionario, se mancavano dei dati, veniva chiesto al paziente di compilare prima di lasciare il centro. Un segretario del progetto, anch’egli cieco all’assegnazione del trattamento, ha inserito tutti i dati in EpiData v3.1 (The EpiData Association, Odense, Danimarca), codificato sotto il numero del progetto del partecipante.

Misure di esito

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a esame clinico ed esami del sangue (analisi del siero) al basale e alla fine del trattamento. I questionari auto-riferiti sono stati completati al basale; fine del trattamento antibiotico (100 giorni) e al follow-up di 12 mesi. Le misure di risultato sono presentate nella tabella 1.Tabella 1Misure di esito

Le misure di esito primarie erano il questionario Roland Morris sulla disabilità specifica per la malattia [ 27 ] (RMDQ) e il dolore lombare [ 28 ] (LBP Rating Scale). Un cambiamento clinicamente importante è stato definito come una riduzione del 30% del punteggio di base dell’individuo e di 2 punti della scala di valutazione LBP [ 29 ] (Tabella 1). Le misure di esito secondarie erano l’effetto percepito globale, il dolore alle gambe, le ore con LBP nelle ultime 4 settimane, il termometro EQ-5D, i giorni di congedo per malattia, il fastidio, il dolore costante, la valutazione MRI Modic, l’analisi del siero, quattro test all’esame fisico.

Misura di prova

I calcoli della potenza si basavano sui risultati di uno studio pilota, in cui i pazienti che ricevevano antibiotici avevano una riduzione mediana di RMDQ di 3,7 [ 24 ]. Una dimensione del campione di 65 in ciascun gruppo è stata calcolata come necessaria per rilevare una riduzione di minimo 3,7 nel gruppo antibiotico sull’RMDQ, con una SD della differenza di quattro e un effetto placebo di 1,4 sull’RMDQ, per un alfa di 0,05 e una potenza di 0,90. Si stima che l’abbandono dovuto a effetti collaterali sia del 10%. Il calcolo della dimensione del campione si basa su un confronto a due gruppi, quindi l’obiettivo principale è confrontare gli antibiotici con il placebo. Per soddisfare una richiesta tardiva delle autorità mediche danesi è stata inclusa una parte dose-risposta, ma lo studio non è progettato per questo scopo terziario e quindi questo non è formalmente testato.

Statistiche

Tutte le statistiche sono state eseguite da un professore indipendente di statistica presso l’Università di Aalborg che era in cieco per l’allocazione di gruppo. I dati sono stati analizzati in STATA versione 16.

Le differenze nelle variabili binarie sono state testate con il test esatto di Fisher. I dati continui sono stati analizzati con tre test. In primo luogo, test T grezzi e spaiati; in secondo luogo, aggiustato per sesso ed età. In terzo luogo, se la distribuzione non fosse normalmente distribuita, con il test di Mann–Whitney. Non è stata eseguita alcuna analisi intermedia. Le analisi sono state effettuate su tutti i pazienti che hanno partecipato al follow-up di 1 anno e tutti i pazienti sono stati analizzati nel loro gruppo “intenzione di trattare”, indipendentemente dalla loro conformità al protocollo di medicina.

Etica

Lo studio è stato approvato e registrato da: Agenzia danese per i medicinali e Comitato etico scientifico della regione della Danimarca meridionale (n. S-VF-20050112), Registro dati danese, Euro-drac (2005-005500-17), Registro degli studi clinici governativi ( NCT00302796 ) e monitorato dall’Unità di buona pratica clinica (GCP), Università della Danimarca meridionale. Tutti i pazienti hanno firmato un consenso informato scritto prima della partecipazione.

Risultati

Il diagramma di flusso dello studio è mostrato in Fig. 1. Dei 162 pazienti che sono entrati nello studio, 147 (90,7%) hanno completato i questionari di fine trattamento, 144 (88,9%) hanno completato il follow-up di 1 anno (MRI, questionari, esame obiettivo).Fig. 1Diagramma di flusso dello studio

Tutte le variabili di base erano equamente distribuite nei gruppi placebo e antibiotici (Tabella 2). L’unica eccezione è stata il volume delle modifiche di Modic, in cui il gruppo placebo ha avuto cambiamenti significativamente più minuti (grado 1).Tavolo 2Caratteristiche di base dei partecipanti

Non ci sono state differenze significative di età e sesso tra i partecipanti di 1 anno e quelli persi al follow-up; tuttavia, c’erano significativamente più fumatori tra quelli persi al follow-up.

Il gruppo antibiotico è migliorato in tutte le misure di outcome primari e il miglioramento è continuato dal follow-up di 100 giorni fino al follow-up di 1 anno. Rispetto al gruppo placebo, il miglioramento a 1 anno è stato sia statisticamente significativo su tutte le misure di esito sia clinicamente importante in termini di entità relativa del miglioramento per le misure di esito primarie (Tabelle 3,​,4).4). Non c’erano differenze tra i gruppi nell’analisi del siero al basale o al follow-up (Tabella 5).Tabella 3Misure di esito al basale, follow-up a 100 giorni e follow-up a 1 annoTabella 4Misure di esito al basale e follow-up a 1 annoTabella 5Le analisi del siero al basale e alla fine del trattamento

I pazienti hanno riferito che il sollievo dal dolore e il miglioramento della disabilità sono iniziati gradualmente, per la maggior parte dei pazienti 6-8 settimane dopo l’inizio delle compresse di antibiotici e per alcuni alla fine del periodo di trattamento. Secondo quanto riferito, i miglioramenti sono continuati molto tempo dopo la fine del periodo di trattamento, almeno per altri 6 mesi, e alcuni pazienti hanno riportato un miglioramento continuo al follow-up di 1 anno.

Cambiamenti modici

Confrontando la risonanza magnetica di tutti i pazienti al basale e il follow-up a 1 anno. Su 134 possibili piastre terminali adiacenti, 130 (97%) del gruppo placebo hanno mostrato cambiamenti modici e 142 su 154 (92,2%) nel gruppo antibiotico. La percentuale di pazienti con grado 1 Modic cambia (minuto) 28,8% del gruppo placebo e 10,4% del gruppo antibiotico, p  = 0,006. Al follow-up di 1 anno, 10 pazienti in entrambi i gruppi non hanno mostrato cambiamenti di Modic. Una significativa diminuzione del volume è stata osservata nel gruppo antibiotico, dove le variazioni di volume 2-4 sono state ridotte al volume 1 ( p  = 0,05). Questa riduzione non è stata osservata nel gruppo placebo.

Risposta alla dose

C’era una tendenza verso una relazione dose-risposta positiva con antibiotici a doppia dose che sembravano essere più efficaci; tuttavia, questo non era statisticamente significativo in quanto lo studio non era alimentato per questo confronto (risultati non mostrati). Per una riduzione del 30 % o più [ 29 ] della disabilità specifica della malattia al basale (RMDQ), il “numero necessario da trattare” nel gruppo a dose singola era 4,0 (IC 95% 2,1–11,8) e per il gruppo a dose doppia era 3,0 (IC 95% 1,9–5,8). Per la soglia arbitraria di una riduzione di 100 ore delle “ore dolorose negli ultimi 28 giorni”, il numero necessario per il trattamento nel gruppo a dose singola era 3,0 (IC 95% 1,6–3,9) e per il gruppo a dose doppia era 2,0 (95% CI da 1,4 a 2,7).

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi sono stati più comuni nel gruppo trattato con antibiotici (65% dei partecipanti) rispetto al gruppo placebo (23%). Si trattava principalmente di disturbi gastroenterologici di basso grado come movimenti intestinali sciolti, aumento della flatulenza o rutti. Gli eventi di grado medio sono stati definiti come movimenti della ciotola sciolti della durata di più di 3 settimane e sono stati segnalati dal 27 % nel gruppo trattato con antibiotici e dall’11 % nel gruppo trattato con placebo, effetti collaterali considerevoli rispettivamente nel 21 % e nel 6 % dei casi. Un caso di evento avverso grave (vomito grave con conseguente sangue nel vomito) è stato riportato nel gruppo placebo e nessuno nel gruppo antibiotico. Nessuna differenza nel numero di effetti avversi è stata osservata tra gli antibiotici a dose doppia e singola.

Discussione

Questo RCT in doppio cieco che ha valutato l’efficacia della terapia antibiotica della colonna vertebrale Modic (MAST) per i pazienti CLBP con cambiamenti di tipo 1 Modic nelle placche vertebrali adiacenti, ha dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi in ​​tutte le misure di esito mentre i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo hanno riscontrato un miglioramento minimo o nullo . Per le misure di esito primario, disabilità specifica della malattia e dolore lombare, l’entità dell’effetto era anche clinicamente significativa. L’effetto comparativo è stato statisticamente altamente significativo per tutte le altre misure di esito secondario, tra cui: dolore alle gambe, salute percepita globale, numero di giorni con dolore, numero ridotto di dolore cronico, test dell’esame fisico e classificazione MRI Modic C’è stata una tendenza verso una dose- relazione di risposta, con antibiotici a doppia dose più efficaci.

Forse la cosa più incoraggiante per ulteriori lavori in quest’area è stata la scoperta che i miglioramenti ottenuti con l’attuale protocollo MAST, in questo gruppo di pazienti con lombalgia cronica tradizionalmente resistenti, sono stati sostanzialmente maggiori di quelli descritti con tutti gli altri trattamenti conservativi consolidati [ 3 ].

Su tutte le misure di esito, il miglioramento osservato nel gruppo antibiotico al follow-up di 1 anno è stato circa il doppio di quello osservato alla fine del periodo di trattamento di 100 giorni. Questo potrebbe essere interpretato come il riflesso di un processo di guarigione biologica che inizia solo quando e dopo che i batteri sono stati uccisi.

I batteri proprionibacterium acnes secernono acido propionico, che ha la capacità di dissolvere il midollo osseo e le ossa grasse. Ipotizziamo che la diffusione dell’acido propionico dal disco alle vertebre causi i cambiamenti modici. Allo stesso modo, poiché l’aumento del TNF-alfa e la crescita delle fibre nervose non mielinizzate PGP-5 sono stati riportati in cambiamenti modici di tipo 1 [ 30], con la lentezza intrinseca di questi processi patologici forse spiegando l’inizio ritardato del miglioramento osservato in questo studio.

La riduzione del dolore alle gambe osservata nel gruppo antibiotico è stata sorprendente in quanto il dolore alle gambe è solitamente ascritto alla compressione della radice nervosa della regione lombare e non a alterazioni infiammatorie delle vertebre. Le spiegazioni di questa riduzione del dolore includono: un miglioramento del dolore somatico riferito dal disco o una diminuzione dei sottoprodotti infettivi del disco in grado di irritare le radici nervose.

Il gruppo placebo ha dimostrato un miglioramento minimo o nullo sulla maggior parte delle misure di esito in questo studio. Ciò rafforza la nostra impressione clinica, acquisita da anni di lavoro con pazienti affetti da CLBP con cambiamenti modici che il “dolore modico” è difficile da trattare efficacemente con metodi di trattamento conservativo [ 31 ]. Nello studio pilota [ 24 ], i partecipanti che hanno ricevuto antibiotici hanno espresso apprezzamento per il fatto che le loro ore di dolore sono state ridotte. Allo stesso modo, sebbene molti soffrissero ancora del dolore mattutino, era di intensità ridotta. Nel presente studio, i partecipanti hanno comunemente riportato 16 ore di dolore da svegli all’inizio dello studio e 2-3 ore di dolore da svegli 1 anno dopo, se avevano ricevuto antibiotici.

Molti antibiotici hanno un effetto antinfiammatorio, tramite l’inibizione del TNFa. Tuttavia, è stato dimostrato che l’amoxicillina-clavulanato (Bioclavid) ha un effetto antinfiammatorio molto piccolo paragonabile ad altri antibiotici [ 32 , 33 ] e solo un effetto inibitorio su IL-1 e IL-8, non sul TNFα che è presente nel Cambiamenti modici. Questo è stato un ulteriore motivo per la selezione di amoxicillina-clavulanato (Bioclavid) in questo studio. Normalmente, gli effetti antinfiammatori sono ad azione rapida e abbastanza rapida, mentre in questo studio l’effetto ha richiesto 6-8 settimane per manifestarsi, più coerente con il decorso clinico della risoluzione dell’infezione nel tessuto infetto scarsamente vascolarizzato, cioè un effetto antibiotico.

Un possibile pregiudizio potrebbe essere che il miglioramento nel gruppo di antibiotici potrebbe essere il risultato di un ulteriore trattamento utile da parte del medico di famiglia o di medici specialisti. Tuttavia. i risultati hanno dimostrato il contrario. Al follow-up di 1 anno, il 23,4% dei pazienti nel gruppo Bioclavid aveva consultato un medico per il mal di schiena rispetto al 41,8% nel gruppo placebo. Ciò probabilmente indica che il gruppo placebo era meno soddisfatto del risultato e quindi ha cercato ulteriore aiuto.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel gruppo placebo ha mostrato variazioni di Modic di grado 1 di piccolo volume al basale che porterebbero ad aspettarsi un esito più favorevole al follow-up. Ciò sottolinea ulteriormente il potere dell’effetto visto nel gruppo antibiotico. È stato dimostrato che le modifiche al volume minuto 1 Modic spesso scompaiono. Il 52 % non era più visibile rispetto al 15 % del grado 2–4 in un periodo di 4 anni [ 34]. Per ragioni pratiche, i pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica poco prima del follow-up di 1 anno. I pazienti avevano assunto gli antibiotici per 100 giorni e ciò significava che il periodo dalla fine del trattamento alla risonanza magnetica di follow-up era di soli 8-8,5 mesi. Idealmente, la valutazione MRI di follow-up dovrebbe essere eseguita molto più tardi. Diversi studi hanno dimostrato che dopo la discite o l’osteomielite trattate con antibiotici, anche se i pazienti migliorano in tutte le misure di esito clinico, non sono stati osservati miglioramenti nell’edema osseo, anzi, alcuni sembravano peggiorare [ 35 – 37 ]. Carragee ha scritto “Le immagini di risonanza magnetica di follow-up spesso hanno dato l’impressione di una malattia progressiva, in cui il quadro clinico sembrava migliorare” [ 35]. Gli studi hanno dimostrato che anche 25 mesi dopo il trattamento l’edema osseo non era guarito [ 36 ]. Per sostituire la risonanza magnetica convenzionale, una nuova ricerca ha mostrato risultati promettenti con la DCE-MRI (MRI con contrasto dinamico), in cui si ritiene che una curva di contrasto ripida osservata del gadolinio rappresenti un’infiammazione attiva (edema osseo attivo), rispetto a una curva di assorbimento del gadolinio piatta che rappresenta non infiammatoria (edema osseo passivo) [ 38 ]. I cambiamenti osservati nelle scansioni MRI di follow-up in questo studio sono compatibili con la conclusione che i guadagni clinici riflettono un vero effetto antimicrobico.

Solo un numero molto limitato di pazienti aveva un aumento dei marker infiammatori sierici. Ciò era previsto, poiché l’infezione ha una bassa virulenza e il disco è una struttura avascolare. Il risultato è in accordo con lo studio pilota [ 24 ] e altri sulla spondilodiscite da infezioni causate da batteri P. acne [ 39 ].

È probabile che la tendenza a favore di antibiotici a doppia dose che non raggiungano la significatività rifletta un classico errore di tipo due, confrontando due trattamenti molto attivi. Un tale studio richiede un numero maggiore in ciascun gruppo.

Per quanto ne sappiamo, questo è il primo RCT che studia l’effetto del trattamento antibiotico nella CLBP. Gli effetti qui riportati nei pazienti Modic di tipo 1 (edema osseo) con CLBP sono ampi e sono stati osservati in pazienti a seguito di ernia del disco lombare con e senza intervento chirurgico. La misura in cui i risultati possono essere generalizzati ai cambiamenti modici di tipo 2 e 3 non è attualmente nota, sebbene si ipotizza che i cambiamenti modici di tipo 1 e di tipo 2 siano fasi diverse dello stesso processo patologico [ 5 ].

Gli antibiotici a lungo termine ad alte dosi non devono essere prescritti senza la debita considerazione. Chiaramente in una condizione comune come CLBP esiste un potenziale pericolo per la comunità e per l’individuo se usato indiscriminatamente. Tuttavia, poiché molti pazienti, come in questo studio, sono in congedo per malattia, a rischio di perdere il lavoro e hanno un’elevata assunzione di analgesici, suggeriamo che gli antibiotici, se applicati secondo le linee di questo protocollo MAST, possono essere appropriati in questo sottogruppo, cioè, CLBP con modifiche di tipo Modic 1. Non supportiamo la proposta che tutti i pazienti con dolore lombare dovrebbero avere un ciclo di prova di antibiotici. I criteri in questo studio erano molto chiari: CLBP per più di 6 mesi, modifiche di tipo Modic 1 nelle vertebre adiacenti a seguito di una precedente ernia del disco. Come facciamo con altri farmaci, facciamo affidamento sui nostri colleghi per utilizzare criteri chiari basati sull’evidenza ed evitare un uso eccessivo di antibiotici. Suggeriamo inoltre più lavoro di conferma in altre popolazioni, ad esempio modifiche di tipo 2 Modic, e dovrebbero essere supportati studi su protocolli migliorati.

Conclusioni

In questo RCT in doppio cieco i pazienti con CLBP e modifica di tipo 1 di Modic (edema osseo) a seguito di un’ernia del disco lombare, che sono stati trattati con antibiotici hanno ottenuto miglioramenti statisticamente significativi rispetto al gruppo placebo in tutti i parametri misurati, tra cui: l’esito primario della malattia -disabilità specifica, intensità del dolore alla schiena ed esiti secondari di intensità del dolore alle gambe, miglioramento generale, numero di ore con dolore, numero ridotto con dolore cronico, esami fisici e valutazione MRI Modic. Solo quattro partecipanti (2,8%) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali, principalmente gastrointestinali.

Per le misure di esito primario, la dimensione dell’effetto era clinicamente importante per entità e sostanzialmente maggiore di tutti i trattamenti attualmente stabiliti.

Gli antibiotici potrebbero essere considerati un’opzione terapeutica per questo sottogruppo speciale di pazienti con CLBP e cambiamenti di tipo 1 Modic dopo un’ernia del disco lombare quando tutte le altre opzioni di trattamento hanno fallito. Dovrebbero essere incoraggiati più lavori di conferma in altre popolazioni e studi su protocolli migliorati, nonché sulla scienza di base.

Ringraziamenti

Il sostegno della sovvenzione è stato ricevuto dalla Fondazione generale IMK, dall’Associazione danese per i reumatismi, dalla Fondazione Svend Hansen e Ina Hansen, dalla Fondazione Ib Henriksen, dalla Fondazione Dagmar Marshalls, dalla Fondazione per la memoria Karen Hansen, dall’Ing. Fondazione di KA Rohde e della moglie. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione e conduzione dello studio; raccolta, gestione, analisi e interpretazione dei dati; e preparazione, revisione, approvazione o decisione di pubblicare il manoscritto. Vorremmo ringraziare Alan Jordan Ph.D. per assistenza editoriale.

Conflitto d’interesse

Nessuno.

Informazioni sull’articolo

Eur Spine J. 2013 aprile; 22(4): 697–707.Pubblicato online il 13 febbraio 2013. doi:  10.1007/s00586-013-2675-yPMCID: PMC3631045PMID: 23404353Hanne B. Albert ,Joan S. Sorensen ,Berit Schiott Christensen ,e  Claus MannicheDipartimento di ricerca, Spine Center of Southern Denmark, Institute of Regional Health Services Research, Lillebaelt Hospital, University of Southern Denmark, Middelfart, DanimarcaDipartimento di Reumatologia, Ospedale Universitario di Aarhus, Aarhus, DanimarcaHanne B. Albert, E-mail: [email protected] .Autore corrispondente.Ricevuto il 6 agosto 2012; Revisionato il 23 novembre 2012; Accettato il 15 gennaio 2013.Copyright © Springer-Verlag Berlino Heidelberg 2013Questo articolo è stato citato da altri articoli in PMC.Gli articoli dell’European Spine Journal sono forniti qui per gentile concessione di Springer-Verlag

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