La relazione fisiopatologica tra esposizione al glutine e disturbi psichici non è tutt’ora chiarita; le ipotesi maggiormente prese in considerazione sono:

a) la possibilità che l’eccessivo assorbimento di peptidi con attività oppioide – derivati dalla digestione incompleta del glutine – favorito da un incremento della permeabilità intestinale (leaky gut syndrome), possa interferire con l’attività dei neurotrasmettitori nel Sistema Nervoso Centrale;

b) la possibilità che mediatori chimici dell’infiammazione, liberati dall’azione dei peptidi del glutine attraverso la stimolazione immunitaria, interferiscano con l’attività dei neuroni del Sistema Nervoso Centrale.

c) il glutine per predisposizione genetica può provocare alterazione della flora batterica intestinale, batteri intestinali anziché essere eliminati tramite le feci attraversano la parete intestinale diventata permeabile, possono attraverso la via ematica diffondersi a tutto il corpo causando alterazione degli indici infiammatori non sempre rilevabili tramite esami ematochimici (alterazione del titolo antistreptolisinico, VES alta, proteina C alterata, fattori della coagulazione alterati, alterazione delle proteine nel sangue, alterazione della formula leucocitaria nel sangue).il glutine inoltre con meccanismo autoimmune può causare la produzione di anticorpi antitiroidei con malassorbimento di odio e ipo funzione tiroidea anche a livello Sub clinico causando facilità dell’ingresso di batteri e virus dalle vie aeree superiori che possono invadere il sangue e attraversare la barriera ematoencefalica e causare infiammazione del sistema nervoso centrale.

Le conclusioni degli autori dello studio puntano l’attenzione sulla evidenza del coinvolgimento di manifestazioni psicotiche da ipersensibilità al glutine anche in età pediatrica, sulla difficoltà di porre correttamente la diagnosi con il rischio che una gran parte dei casi non siano riconosciuti, sulla necessità di effettuare studi prospettici al fine di accertare il ruolo dell’esposizione al glutine quale fattore scatenante di patologie psichiatriche.

Oltre all’umore e alle emozioni, anche l’infiammazione e le infezioni possono influenzare il comportamento

Esposizione a infezioni comuni e rischio di suicidio e autolesionismo: uno studio longitudinale sulla popolazione generale

Maija Lindgren , ¹ Minna Holm , ¹ Niina Markkula , ² Tommi Härkänen , ³ Faith Dickerson , ⁴ Robert H. Yolken , ⁵ e  Jaana Suvisaari ¹

risultati suggeriscono che le infezioni potrebbero essere collegate allo sviluppo di disturbi psichiatrici e comportamenti suicidari. Sono necessari studi su larga scala per studiare l’effetto dell’infezione sul rischio di suicidio.

Un percorso attraverso il quale le infezioni possono influenzare la salute mentale è l’infiammazione che si verifica nel sistema nervoso centrale. La relazione tra il marcatore infiammatorio proteina C-reattiva (CRP) e le infezioni studiate è in parte sconosciuta. È stato riportato che livelli più elevati di CRP, che misurano l’infiammazione, sono stati associati a depressione e suicidio.

Un altro fattore da considerare è l’infiammazione generale. I processi infiammatori possono essere collegati al suicidio e l’aumento dei livelli di CRP è associato al rischio di mortalità nelle persone con disturbi mentali

L’infiammazione può anche innescare cambiamenti nella modulazione affettiva e comportamentale, e i processi infiammatori possono avere un ruolo nella suicidalità 

Le informazioni sulla possibile associazione tra infezioni comuni ed esiti suicidari possono aiutare a prevenire l’autolesionismo nella popolazione, poiché le infezioni possono essere prevenute e curate.

Il tentativo di suicidio e la morte per suicidio possono essere associati alle infezioni in diversi modi.

Ruolo dell’infiammazione nel suicidio: dai meccanismi al trattamento

• Lena Brundin ,
• Elena Y Bryleva &
• Keerthi Thirtamara Rajamani 

Il comportamento suicidario è complesso e si manifesta a causa della confluenza di diversi fattori. Uno di questi fattori riguarda la disregolazione del sistema immunitario, che è stata collegata alla fisiopatologia del comportamento suicidario. Questa recensione fornirà una breve descrizione della suicidalità e discuterà il contributo dei fattori a monte e a valle nell’eziologia del comportamento suicidario, nel quadro contestuale dell’infiammazione. Il contributo di condizioni infiammatorie come lesioni cerebrali traumatiche, disturbi autoimmuni e infezioni ai sintomi neuropsichiatrici e al suicidio sta solo iniziando ad essere esplorato. Riassumeremo gli studi sull’infiammazione nell’eziologia del suicidio e forniremo una base neurobiologica per i diversi meccanismi attraverso i quali l’infiammazione potrebbe contribuire alla fisiopatologia. Infine, esamineremo i trattamenti che influenzano i percorsi a monte e a valle legati all’infiammazione nel suicidio.

INTRODUZIONE

La morte per suicidio è la seconda causa di mortalità tra la fascia di età tra i 15 e i 29 anni in tutto il mondo ( OMS, 2012 ). Si stima che 40.000 persone muoiano per suicidio ogni anno negli Stati Uniti e che il bilancio globale delle vittime sia stimato a circa 800.000 ( OMS, 2014). L’Organizzazione Mondiale della Sanità prevede quasi un milione di decessi entro il 2030, contribuendo a una stima dell’1,4% di tutti i decessi a livello mondiale ( Organizzazione Mondiale della Sanità, 2011 ). I numeri reali potrebbero essere molto più alti, poiché le morti per suicidio tendono ad essere generalmente sottostimate a causa dei tabù sociali e della criminalizzazione del suicidio in alcune società.

Allo stesso modo, i tentativi di suicidio potrebbero essere gravemente sottostimati a causa della scarsa segnalazione e dell’insufficiente raccolta di dati. Si verificano venti o più tentativi di suicidio per ogni morte per suicidio, suggerendo che i tentativi di suicidio sono più frequenti del suicidio stesso ( Bertolote et al, 2010 ). I tentativi di suicidio sono attualmente il miglior predittore del suicidio completato, il che indica che un’adeguata segnalazione e un attento monitoraggio degli individui che tentano il suicidio possono servire a prevenire futuri suicidi. A tal fine, Da Cruz et al hanno determinato che oltre il 40% delle persone morte per suicidio si è recata al pronto soccorso almeno una volta nei 12 mesi prima della morte; con il 28% di loro in visita in più di tre occasioni. La morte per suicidio è avvenuta subito dopo l’ultima visita al pronto soccorso nel gruppo dei tentativi frequenti rispetto agli altri partecipanti ( Da Cruz et al, 2011 ). Ciò sottolinea in modo critico l’insufficienza dei metodi esistenti di valutazione del rischio di suicidio, dimostrata dalla mancata identificazione degli individui ad alto rischio nonostante le ripetute visite al pronto soccorso prima della morte.

ritengo che questi individui soffrono di stati infiammatori sistemici che li rende insicuri, depressi, con sintomi di stanchezza, spesso dolori osteoarticolari, alterazioni del battito cardiaco, perdita del desiderio di affrontare i problemi ricorrenti e lavorativi per stanchezza cronica,, soffrono di sintomi simili influenzali, insonnia, agitazione, ansia, sintomi di cui ignorano l’origine e che i medici non riconoscono legati alla presenza di batteri a livello sistemico. La terapia consiste in una dieta più strettamente cheto genica poiché glutine e giugno due carboidrati e latticini alimentano lo stato infiammatorio sistemico e una terapia antibiotica.

Ci sono anche alcune differenze di genere coerenti nel comportamento suicidario che è importante notare. In molti paesi, compresi gli Stati Uniti, i suicidi compiuti dagli uomini sono più numerosi di quelli compiuti dalle donne con un rapporto di circa 3:1, sebbene le donne abbiano maggiori probabilità di sperimentare ideazioni suicidarie in misura maggiore rispetto agli uomini (SAMHSA, 2013). È inoltre probabile che gli uomini utilizzino metodi di suicidio più violenti rispetto alle donne ( Canetto e Sakinofsky, 1998 ). Sia le morti che i tentativi di suicidio sono atti di estrema disperazione psicologica e costituiscono un profondo fardello emotivo sia per la famiglia che per i parenti delle vittime. In sostanza, c’è una grande necessità di sviluppare metodi diagnostici che includano indicatori comportamentali e biologici per l’identificazione affidabile e tempestiva dei fattori di rischio che possono portare a comportamenti suicidari.

ASPETTI CLINICI DELLA SUICIDALITÀ

Il suicidio è definito come un atto intenzionale di togliersi la vita mettendo in atto comportamenti offensivi auto-diretti. L’ideazione suicidaria e i tentativi di suicidio sono comportamenti suicidari che possono manifestarsi come eventi autonomi o precipitare un suicidio completo ( Crosby et al, 2011 ). Sono state proposte diverse teorie per modellare il rischio di suicidio, ciascuna tenendo conto della variabilità eziologica e fenotipica associata al suicidio. Sono classificati in fattori di rischio che predispongono (fattori distali) e precipitano l’evento suicidario (fattori prossimali). I fattori prossimali sono tipicamente associati alla patologia neuropsichiatrica e possono essere accelerati da eventi di vita stressanti ( Mann, 2003 ). I disturbi psichiatrici e il rischio di comportamento suicidario sono stati oggetto di studi intensivi dato che a circa il 90% di coloro che hanno portato a termine il suicidio viene diagnosticata una qualche forma di malattia psichiatrica tra cui il disturbo depressivo maggiore (MDD) e i disturbi da abuso di sostanze (Arsenault-Lapierre et al, 2004) . ). Anche tratti comportamentali come l’impulsività e il comportamento aggressivo possono contribuire al rischio di comportamento suicidario, in particolare negli adolescenti o nei giovani adulti. Questi tratti sono spesso comorbili con diversi disturbi psichiatrici come i disturbi bipolari e i disturbi da abuso di sostanze ( Brent et al, 1994 ; Cuomo et al, 2008 ; McGirr et al, 2008 ).

INFIAMMAZIONE E SINTOMI DI SUICIDALITÀ

Aberrazioni nelle citochine infiammatorie sono state segnalate in diverse condizioni neuropsichiatriche, tra cui disturbo depressivo maggiore, schizofrenia e disturbi bipolari ( Dowlati et al, 2010 ; Miller et al, 2011 ; Munkholm et al, 2013 ). Meccanicamente, è noto che l’infiammazione può scatenare sintomi depressivi ed è associata a suicidio sulla base di studi condotti su pazienti che ricevono immunoterapia a base di interferone (IFN) o interleuchina-2 (IL-2) (Buter et al, 1993 ;Capuron et al, 2004 ; Dieperink et al, 2004 ; Janssen et al, 1994 ; Renault et al, 1987 ). È risaputo che circa il 30-45% dei pazienti trattati con IFN sviluppa sintomi di tipo depressivo durante il corso della terapia, con una percentuale di essi che sperimenta questi sintomi molto tempo dopo la cessazione della terapia (Meyers et al, 1991; Miyaoka et al , 1999). Inoltre, volontari sani che ricevono iniezioni di lipopolisaccaride (LPS), un’endotossina batterica, che induce una forte risposta infiammatoria nella periferia e nel sistema nervoso centrale, sperimentano sintomi depressivi (Yirmiya et al, 2000 ) 

Diversi studi indicano che l’infiammazione può essere particolarmente pronunciata nei pazienti che sperimentano tendenze suicide ( Figura 1 ; Tabella 1 ). Un primo studio ha scoperto che i pazienti con una storia di tentativi di suicidio avevano livelli ematici aumentati dei recettori solubili dell’IL-2 rispetto ai controlli sani ( Nassberger e Traskman-Bendz, 1993 ). A ciò sono seguiti due studi post mortem, che hanno fornito prove indipendenti di un aumento dell’infiammazione nel cervello delle vittime di suicidio. Innanzitutto, Tonelli et al (2008) hanno riportato elevati trascritti di mRNA di IL-4 e IL-13 nella corteccia orbitofrontale delle vittime di suicidio. Successivamente, Steiner et al (2008)hanno dimostrato un aumento della microgliosi, indicativo di un’intensificazione dell’infiammazione, nelle vittime di suicidio con diagnosi di depressione e schizofrenia. Questi risultati iniziali sono stati supportati da uno studio del nostro gruppo, che ha mostrato livelli elevati di IL-6 nel liquido cerebrospinale (CSF) di recenti tentativi di suicidio. Inoltre, abbiamo osservato che i livelli di IL-6 in questi pazienti erano correlati alla gravità della depressione valutata mediante la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale ( Lindqvist et al, 2009). Uno studio precedente aveva rilevato livelli più bassi di IL-8 neuroprotettiva nel liquido cerebrospinale nei tentativi di suicidio rispetto ai controlli sani, confermando la disregolazione del sistema immunitario nei pazienti con tendenze suicide ( Isung et al, 2012 ). Da allora, abbiamo scoperto che la diminuzione dei livelli di IL-8 era specifica per i pazienti con ansia e abbiamo identificato la presenza di un polimorfismo a singolo nucleotide nella regione promotrice del gene IL-8, che prevedeva un’ansia più grave nei tentativi di suicidio (Janelidze et al . al, 2015 ). È interessante notare che O’Donovan et al (2013) hanno dimostrato che l’aumento dell’infiammazione era correlato al grado di ideazione suicidaria nei pazienti con depressione, anche dopo aver controllato i tentativi di suicidio attivi e il grado dei sintomi depressivi. Anche i limitati dati post mortem sulle vittime di suicidio adolescenti indicano l’associazione tra infiammazione e suicidio. Pandey et al (2012) hanno riferito che il tessuto cerebrale post mortem di adolescenti vittime di suicidio presentava livelli aumentati di mRNA e proteine ​​di IL-1 β , IL-6 e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF- α ) in alcune regioni corticali (area di Brodmann 10). Sono chiaramente necessari ulteriori studi per supportare la relazione tra infiammazione e suicidalità nei giovani, come suggerito da una recente meta-analisi ( Kim et al, 2014 ). Insieme, questi studi suggeriscono che gli individui con tendenze suicide possono avere una firma infiammatoria indipendentemente dalla loro diagnosi primaria e da altre condizioni sottostanti. Tuttavia, ci sono studi che riportano anche una diminuzione dei livelli di citochine negli individui con tendenze suicide ( Clark et al, 2016 ; Gabbay et al, 2009 ). Sebbene alcune di queste discrepanze possano essere attribuite a differenze nella dimensione del campione, nel disegno dello studio e nei controlli pertinenti, è fondamentale riconoscere la complessità nel trarre conclusioni definitive, tenendo conto al contempo di diversi fattori confondenti come l’anamnesi farmacologica, l’integrità dei tessuti post mortem, storia passata di abuso di sostanze psichiatriche e di sostanze e precedenti tentativi di suicidio. In questo contesto, le meta-analisi forniscono una valutazione formale e qualitativa degli studi precedentemente pubblicati, che può poi essere utilizzata per trarre conclusioni. In uno di questi studi di meta-analisi che ha valutato i cambiamenti nelle citochine infiammatorie nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nel tessuto post mortem di individui con tendenze suicide, Black et al hanno trovato una solida associazione tra aumento della suicidalità e livelli plasmatici di IL-1 β e IL-6. Questi cambiamenti erano significativi per distinguere i pazienti psichiatrici con tendenza al suicidio dai pazienti psichiatrici senza tendenza al suicidio e dai controlli sani. Hanno anche riscontrato un aumento di IL-1 β e IL-6 nel tessuto cerebrale post-mortem di coloro che hanno portato a termine un suicidio e hanno riferito che livelli ridotti di IL-8 nel liquido cerebrospinale erano associati a comportamento suicidario (Nero e Miller, 2015 ).

In un interessante studio, Torres-Platas et al (2014) hanno dimostrato che gli individui depressi che si sono suicidati hanno una percentuale maggiore di microglia attivata nella sostanza bianca della corteccia cingolata anteriore rispetto ai soggetti senza disturbi psichiatrici morti per altre cause. Lo stesso gruppo aveva anche fenotipi microgliali specifici associati ad aumenti concomitanti della densità vascolare e ad una maggiore espressione di marcatori macrofagici perivascolari. Schnieder et al (2014) hanno riportato risultati simili, osservando un aumento della densità delle cellule perivascolari nella sostanza bianca della corteccia prefrontale delle vittime di suicidio. È noto che le citochine periferiche possono essere trasportate nel sistema nervoso centrale sia attraverso regioni con limitata permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB), come gli organi circumventricolari e il plesso coroideo, sia attraverso una BBB compromessa (Dantzer et al, 2008) , che è stato segnalato che perde negli individui con tendenze suicide ( Bayard-Burfield et al, 1996 ; Falcone et al, 2010 ; Ventorp et al, 2016 ). In linea con questi risultati, Wohleb et al hanno dimostrato un aumento del traffico di cellule mieloidi periferiche negli spazi perivascolari e in specifiche regioni del cervello utilizzando un modello di stress di sconfitta sociale ripetuto. Questi cambiamenti sono stati ulteriormente accompagnati dall’attivazione della microglia e dall’induzione di comportamenti di tipo ansioso. Ciò suggerisce un ruolo attivo delle cellule mieloidi periferiche nell’alterazione della risposta e del comportamento neuroimmunitario ( Wohleb et al, 2013 ).

È stato scoperto che alcuni tratti comportamentali, come l’impulsività e l’aggressività, conferiscono un maggiore grado di rischio di suicidio ( Brent et al, 1994 ; McGirr et al, 2008 ). Studi clinici indicano anche una relazione tra infiammazione e tratti di aggressività e impulsività ( Coccaro et al, 2014 ; Isung et al, 2014 ; Mommersteeg et al, 2008 ; Suarez et al, 2002 ). Ad esempio, negli individui con disturbi di personalità, elevati livelli di TNF- α e proteina C-reattiva (CRP) sono associati a tratti aggressivi ( Coccaro, 2006 ). Recentemente, lo stesso gruppo ha dimostrato che i livelli plasmatici di CRP e IL-6 sono associati a comportamenti aggressivi in ​​individui con diagnosi di disturbi esplosivi intermittenti ( Coccaro et al, 2014 ). Uno studio sui tentativi di suicidio condotto da Isung et al (2014) ha rilevato che i livelli plasmatici di IL-6 erano positivamente correlati con il tratto di impulsività e con i metodi di tentativo di suicidio violento.

Gli studi sopra menzionati forniscono la prova che il comportamento suicidario è associato ai cambiamenti nei profili delle citochine nel sangue periferico e nel cervello. Inoltre, è importante determinare se tali cambiamenti siano specifici del comportamento suicidario, indipendentemente dalla diagnosi psichiatrica di base. È anche interessante valutare se gradi simili o diversi di cambiamenti infiammatori si riscontrano tra gli individui con ideazione suicidaria così come tra coloro che tentano il suicidio e che lo completano. Affrontando questo problema, Janelidze et al (2011) hanno osservato che i livelli plasmatici di IL-6 e TNF- αerano elevati negli individui depressi con tendenze suicide rispetto agli individui depressi senza tendenze suicide e ai controlli sani, suggerendo che gli individui con tendenze suicide potrebbero avere un profilo citochinico unico tra i pazienti depressi. . A sostegno di ciò, O’Donovan et al (2013) hanno scoperto che un grado più elevato di ideazione suicidaria era associato a un aumento dell’indice infiammatorio nei pazienti indipendentemente dal grado dei sintomi depressivi. Questi risultati sono in linea con un primo studio distintivo, che mostra un aumento della densità microgliale nei pazienti schizofrenici e depressi che hanno completato il suicidio, sebbene non nei pazienti degli stessi gruppi diagnostici che sono morti per altre cause, sottolineando che i cambiamenti infiammatori potrebbero essere specifici della suicidalità oltre i confini diagnostici. ( Steiner et al, 2008 ).

MECCANISMI NEUROIMMUNOLOGICI COINVOLTI NEL COMPORTAMENTO SUICIDARIO

Le citochine infiammatorie possono essere sintetizzate nel sistema nervoso centrale o entrare nel cervello dalla periferia attraverso diversi meccanismi, inclusa la BBB compromessa. Abbiamo precedentemente dimostrato che i tentativi di suicidio hanno un’aumentata permeabilità della BBB, che è associata ad aumentati livelli di acido ialuronico glicosaminoglicano nel liquido cerebrospinale, che è un ligando per CD44 ed è indicativo di un aumento della neuroinfiammazione (Ventorp et al, 2016 ) .

Uno dei meccanismi che potrebbe essere responsabile dell’aumento osservato dei livelli di citochine infiammatorie è l’attivazione dei recettori Toll-like (TLR). I TLR hanno un ruolo fondamentale nella regolazione della risposta immunitaria innata e nel facilitare la funzione immunitaria in caso di infezione ( Hanke e Kielian, 2011 ). Sono ampiamente espressi in diversi tipi di cellule del sistema nervoso centrale e sono identificati come dotati di diverse funzioni, dalla cognizione alla memoria ( Okun et al, 2010 ; Okun et al, 2011 ). Nell’unico studio fino ad oggi su soggetti con tendenze suicide, Pandey et al (2014) , hanno concluso che, indipendentemente dalle diagnosi psichiatriche, i livelli di mRNA e proteine ​​di TLR3 e TLR4 erano costantemente disregolati nelle vittime di suicidio (depresse e non depresse). Sebbene preliminare, questo studio, per la prima volta, ha dimostrato il ruolo dei TLR nel suicidio.

Le citochine infiammatorie possono promuovere comportamenti suicidari attraverso diversi meccanismi. Ulteriori meccanismi attraverso i quali le citochine possono contribuire alla fisiopatologia del comportamento suicidario comprendono l’attivazione della via della chinurenina del catabolismo del triptofano, la disregolazione dell’asse HPA e le alterazioni nel metabolismo delle monoammine, come descritto di seguito.

La via della chinurenina è costituita da una serie di enzimi coinvolti nel metabolismo dell’amminoacido essenziale, il triptofano. Il percorso è attivo sia nella periferia che nel sistema nervoso centrale. La fase iniziale del metabolismo del triptofano in chinurenina è catalizzata dall’indoleammina 2,3-diossigenasi (IDO) o dal triptofano 2,3-diossigenasi (TDO). La chinurenina viene ulteriormente scomposta in composti altamente neuroattivi come l’acido chinolinico (QUIN) e l’acido chinurenico (KYNA). Le citochine infiammatorie come IFN- γ , IL-6, IL-1 β e TNF- α sono potenti attivatori di IDO e/o TDO ( Kim et al, 2012 ; Mandi e Vecsei, 2012 ; Schwieler et al, 2015 ; Taylor e Feng, 1991 ; Urata et al, 2014 ). QUIN è uno dei metaboliti neuroattivi sintetizzati nella microglia. QUIN è un agonista selettivo del recettore dell’acido N -metil- D -aspartico (NMDA) e agisce tramite l’attivazione delle subunità del recettore NMDA NR1+NR2A e NR1+NR2B ( de Carvalho et al, 1996 ). Oltre all’attivazione del recettore NMDA, QUIN inibisce anche l’assorbimento astrocitario del glutammato inibendo la glutammina sintetasi e aumenta il rilascio di glutammato neuronale ( Tavares et al, 2002 ). KYNA, d’altra parte, blocca il recettore nicotinico colinergico α 7 e antagonizza il sito della glicina del recettore NMDA ( Hilmas et al, 2001 ; Stone, 1993 ). KYNA antagonizza anche il recettore dell’acido α -ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico (AMPA), che è stato implicato nella fisiopatologia della depressione e nel meccanismo d’azione di diversi farmaci antidepressivi (Freudenberg et al, 2015 ; Schwarcz et al, 2012 ). Abbiamo riscontrato che i livelli di QUIN nel liquido cerebrospinale dei tentativi di suicidio erano da due a tre volte più alti rispetto ai controlli sani, senza alcun cambiamento nei livelli di KYNA. È interessante notare che, nello stesso studio, i livelli di QUIN erano correlati positivamente con IL-6 nel liquido cerebrospinale, indicando che l’attivazione della via della chinurenina in questi pazienti era associata a uno stato infiammatorio attivo. L’aumento del QUIN era anche correlato all’intento suicidario in questa coorte di pazienti ( Erhardt et al, 2013 ). Inoltre, per determinare se i livelli di QUIN rimangono elevati nel tempo, abbiamo misurato il QUIN nel liquido cerebrospinale per due anni consecutivi dopo un primo tentativo di suicidio. Non solo abbiamo riscontrato che il QUIN era elevato nell’arco di 2 anni, ma abbiamo anche osservato che livelli elevati di IL-6 e KYNA inferiori nello stesso gruppo di pazienti erano correlati alla gravità dell’idea suicidaria e ai sintomi depressivi (Bay-Richter et al, 2015). È interessante notare che uno studio post-mortem ha riscontrato un aumento dell’immunoreattività del QUIN nei pazienti depressi con tendenze suicide apparentemente in accordo con i nostri risultati ( Steiner et al, 2011 ). Nello stesso studio, alcune regioni della corteccia cingolata anteriore nelle vittime di suicidio contenevano, secondo quanto riferito, una maggiore densità di microglia QUIN-positiva. Tuttavia, uno studio di follow-up ha riscontrato una diminuzione del numero di microglia reattive al QUIN negli ippocampi delle stesse vittime di suicidio ( Busse et al, 2015 ). Questi risultati suggeriscono che alcune regioni del cervello potrebbero essere più sensibili all’insulto infiammatorio, il che potrebbe aver contribuito a differenze specifiche nella localizzazione delle microglia reattive al QUIN nel cervello delle vittime di suicidio. D’altra parte, è stato precedentemente dimostrato che il KYNA plasmatico è ridotto nei pazienti depressi, sebbene in questi pazienti non siano stati profilati né i livelli di QUIN né quelli di citochine ( Myint et al, 2007 ). È interessante notare che abbiamo riscontrato un duplice aumento del rapporto QUIN/KYNA nel liquido cerebrospinale nei tentativi di suicidio rispetto ai controlli sani. KYNA, essendo un antagonista del recettore NMDA, può indurre un effetto positivo netto sulla segnalazione del recettore NMDA portando a una segnalazione aberrante del glutammato ( Erhardt et al, 2013 ).

Le prove suggeriscono che la disregolazione della via della chinurenina potrebbe essere più pronunciata negli individui depressi con tendenza suicidaria rispetto ai pazienti depressi senza comportamento suicidario. Sublette et al (2011) sono stati i primi a dimostrare che i livelli di chinurenina nel sangue sono elevati nei tentativi di suicidio rispetto a un gruppo di controllo esclusivamente depresso. È interessante notare che Dahl et al (2015) hanno anche riportato che gli episodi depressivi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore non sono associati ad un aumento dei livelli plasmatici del metabolita della chinurenina, nonostante la presenza di elevati livelli di citochine in questi individui. Inoltre, va notato che alcuni metaboliti non attraversano liberamente la BBB e potrebbe quindi essere importante studiare i livelli di metaboliti nel liquido cerebrospinale per determinare la loro correlazione con i sintomi neuropsichiatrici ( Schwarcz et al, 2012 ) .

Finora, solo pochi studi hanno confrontato individui depressi con tendenze suicide con individui depressivi senza tendenze suicide, cercando di valutare se i cambiamenti biologici di questi due gruppi sono diversi o, forse, simili ma di diversa entità. Infatti, numerosi articoli hanno dimostrato che i pazienti affetti da depressione mostrano infiammazione ( Dowlati et al, 2010 ; Howren et al, 2009 ; Liu et al, 2012; Valkanova et al, 2013 ) e esattamente gli stessi meccanismi (infiammazione e attivazione del sistema nervoso centrale). via della chinurenina) sono proposti come meccanismo della depressione (in particolare della depressione indotta dall’infiammazione) ( Dantzer e Walker, 2014 ; Maes et al, 2011 ; Myint et al, 2012 ; Reus et al, 2015 ). Le prove a questo punto sono scarse, ma indicano che i cambiamenti infiammatori e la generazione di metaboliti neurotossici della chinurenina sono, almeno, più pronunciati negli individui con tendenze suicide ( Janelidze et al, 2011 ; O’Donovan et al, 2013 ; Sublette et al, 2011 ). . È difficile determinare dagli studi disponibili se questi cambiamenti siano effettivamente esclusivi dei pazienti con idea o comportamento suicidario. La ragione è che gli studi su pazienti depressi spesso non tentano di distinguere tra pazienti con tendenze suicide e pazienti con tendenze non suicide. I pazienti con un certo grado di ideazione suicidaria sono spesso inclusi tra gli individui depressi senza tendenze suicide. Ulteriori studi su questo argomento sono altamente giustificati in futuro.

Oltre all’attivazione della via della chinurenina, le citochine infiammatorie possono anche indurre cambiamenti nel metabolismo delle monoamine e nell’asse HPA ( Oquendo et al, 2014 ). È noto che la somministrazione di citochine sia negli animali che nell’uomo attiva l’asse HPA ( Dunn, 2000 ). L’IFN- α utilizzato nel trattamento dell’epatite C è un potente attivatore dell’asse HPA poiché provoca aumenti dei livelli di cortisolo e dell’ormone adrenocorticotropo entro diverse ore dal trattamento. L’attivazione dell’asse HPA è correlata anche con l’insorgenza di sintomi depressivi nei pazienti sottoposti a terapia con interferone rispetto a quelli che non la fanno ( Capuron et al, 2003 ). Il sistema della serotonina è uno dei sistemi di neurotrasmettitori più studiati nei disturbi depressivi ( Vaswani et al, 2003 ) e la sua disregolazione da parte delle citochine infiammatorie potrebbe essere uno dei meccanismi alla base dell’idea e del comportamento suicidario ( Oquendo et al, 2014 ). È stato dimostrato che IL-1 β e TNF- αmigliorano l’espressione e l’attivazione dei trasportatori della serotonina nelle linee cellulari attraverso una via della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 ( Mossner et al, 1998 ; Ramamoorthy et al, 1995 ; Zhu et al, 2006 ; Zhu et al, 2005 ). È noto anche che la somministrazione acuta di IL-6 aumenta il rilascio di serotonina nello striato di ratto ( Zhang et al, 2001 ). Sono state segnalate anche alterazioni del metabolismo della serotonina indotto dalle citochine. È stato dimostrato che l’acido 5-idrossiindolo acetico (5-HIAA), un prodotto metabolico della serotonina, è elevato dopo iniezioni di LPS in modelli di depressione nei roditori (O’Connor et al, 2009 ). Pertanto, le citochine infiammatorie possono influenzare una varietà di funzioni dei neurotrasmettitori, che vanno dalla sintesi all’induzione di cambiamenti direttamente a livello del recettore.

FATTORI A MONTE DELLA SUICIDALITÀ

I tassi di comportamento suicidario negli individui affetti da patologie che coinvolgono il sistema immunitario sono generalmente più elevati rispetto agli individui con patologie somatiche che non aumentano l’infiammazione. Ad esempio, circa l’1% degli adolescenti affetti da emofilia, una condizione genetica che non comporta infiammazione, ha già tentato il suicidio rispetto al 7% degli adolescenti affetti da talassemia major, una condizione spesso caratterizzata dalla presenza di uno stato infiammatorio vascolare cronico ( Ghanizadeh e Baligh-Jahromi, 2009 ; Ghanizadeh et al, 2006). Inoltre, gli effetti causali dell’infiammazione che contribuiscono alla depressione e al comportamento suicidario sono evidenziati da studi che mostrano una maggiore incidenza in seguito al trattamento a base di IFN in pazienti con cancro ed epatite ( Capuron et al, 2000 ; Capuron et al, 2004 ; Dieperink et al, 2004 ; Janssen et al. al, 1994 ; Miyaoka et al, 1999 ). È anche noto che il disturbo depressivo maggiore è più diffuso nei pazienti affetti da condizioni caratterizzate da infiammazione cronica (come malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2 e artrite reumatoide) rispetto alla popolazione generale (Steptoe, 2007 ) .

DISTURBI AUTOIMMUNI

La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurologica infiammatoria cronica caratterizzata da perdita sensoriale e motoria, deterioramento cognitivo, cecità e affaticamento. I pazienti con SM riportano alti tassi di depressione che raggiungono circa il 40% in questi pazienti ( Chwastiak et al, 2002 ). In un sottogruppo di pazienti con SM senza storia di malattia psichiatrica, il trattamento con IFN- γ peggiora i sintomi depressivi e induce ideazioni o tentativi suicidari ( Benros et al, 

INFEZIONI

Le infezioni inducono infiammazione e, come tali, possono attivare i meccanismi neuroinfiammatori sopra menzionati che portano a depressione e sintomi suicidi. Alcune infezioni possono essere fattori scatenanti particolarmente forti di neuroinfiammazione, poiché invadono il sistema nervoso centrale e tali agenti patogeni neurotrofici includono i virus dell’herpes, l’HIV umano e forse il virus dell’epatite C. La prevalenza di disturbo depressivo maggiore, ideazione suicidaria e tentativi di suicidio nei pazienti affetti da HIV è rispettivamente fino al 27,2%, 31% e 32,7% ( Serafini et al, 2015 ). I pazienti con epatite cronica C mostrano anche una maggiore prevalenza di depressione e rischio di suicidio rispetto alla popolazione generale ( Lucaciu e Dumitrascu, 2015 ). Alavi et al (2012) hanno scoperto che, prima del trattamento, il 36% dei pazienti con epatite cronica C soffre di depressione maggiore e il 18% presenta un rischio di suicidio da moderato a grave. Uno studio di Okusaga et al (2011) ha riscontrato una sieropositività più elevata per il virus dell’influenza B in pazienti con una storia di tentativi di suicidio, mentre la sieropositività per tutti e tre i tipi di virus (influenza A, B e coronavirus) era associata a una storia di disturbi dell’umore . Recentemente, l’insorgenza della depressione de novo è stata associata a livelli più elevati di anticorpi IgG del citomegalovirus con le probabilità di depressione incidente tre volte maggiori negli individui con livelli anticorpali nel quartile più alto ( Simanek et al, 2014 ). Alcuni agenti patogeni neurotrofici non solo sono in grado di indurre infiammazione, ma potrebbero manipolare i neuroni ospiti in modi molto specifici per innescare una risposta comportamentale. Il Toxoplasma gondii è un comune parassita protozoario che stabilisce una latenza nel muscolo e nel cervello ( Henriquez et al, 2009 ). L’infezione nell’uomo è spesso asintomatica e può verificarsi, ad esempio, dopo il consumo di carne poco cotta infettata da oocisti parassitarie. ^{Le cellule T CD4 +}e CD8 ⁺ della risposta immunitaria dell’ospite sono responsabili di mantenere il parassita sotto controllo e relativamente quiescente nel sistema nervoso centrale ( Gazzinelli et al, 1992). È interessante notare che l’infezione latente da T. gondii è stata identificata come un fattore di rischio per il suicidio e i tentativi di suicidio ( Arling et al, 2009 ; Ling et al, 2011 ). La riattivazione dell’infezione è stata anche associata a tratti come l’aggressività e l’impulsività, due endofenotipi comportamentali associati al comportamento suicidario ( Cook et al, 2015 ).

I meccanismi proposti alla base dei cambiamenti comportamentali associati a T.gondii includono alterazioni nella risposta immunitaria e disfunzioni associate alla neurotrasmissione dopaminergica . Nei roditori, ad esempio, l’infezione da T. gondii provoca il rilascio di IFN- γ , IL-12, IL-8 e TNF- αprincipalmente da parte delle cellule del sistema immunitario innato ( Miller et al, 2009 ). Recentemente, utilizzando un modello di roditore di infezione da T. gondii , Notarangelo et al (2014) hanno dimostrato che i livelli di chinurenina e QUIN nel cervello sono persistentemente elevati negli animali infetti. Inoltre, il genoma di T. gondii codifica per la tirosina idrossilasi, un enzima limitante la velocità nella sintesi della dopamina, in cui catalizza la conversione della tirosina in L -DOPA ( Gaskell et al, 2009 ). Utilizzando topi infetti da T. Gondii , Prandovsky et al. hanno dimostrato che l’aumento della colorazione della dopamina era limitato alle cisti tissutali contenenti il ​​parassita. Hanno anche osservato un aumento del rilascio di dopamina in risposta all’infezione da T. gondii ( Prandovszky et al, 2011 ). Insieme, gli effetti biologici di T. gondiipotrebbero includere aumenti dei livelli di citochine proinfiammatorie, QUIN e dopamina, alterando così sia la neurotrasmissione glutamatergica che quella dopaminergica.

TERAPIA

Diversi studi clinici hanno scoperto che la ketamina riduce notevolmente i sintomi depressivi e suicidari in soli 40 minuti con effetti che durano per diverse settimane ( DiazGranados et al, 2010 ; Larkin e Beautrais, 2011 ; Price e Mathew, 2015 ; Price et al, 2009 ; Zarate et al, 2012 ). 

La minociclina, che è un antibiotico tetraciclico ad ampio spettro in grado di ridurre l’attivazione microgliale, è un altro trattamento promettente per i sintomi depressivi. I dati preliminari di uno studio in aperto su pazienti con disturbo depressivo maggiore suggeriscono che il trattamento aggiuntivo con minociclina è in grado di ridurre la gravità dei sintomi depressivi e psicotici ( Miyaoka et al, 2012 ). Attualmente, studi randomizzati in corso stanno studiando l’effetto del trattamento aggiuntivo con minociclina per la gestione dei sintomi depressivi in ​​pazienti con depressione resistente al trattamento ( Husain et al, 2015 ), MDD ( Dean et al, 2014 ) e depressione bipolare ( Savitz et al, 2014) . al, 2012 ).

Altri farmaci antinfiammatori promettenti nel trattamento dei sintomi depressivi e suicidi includono quelli che prendono di mira la citochina IL-6 e la sua funzione biologica. Un esempio di tale farmaco è il tocilizumab, un anticorpo monoclonale anti-recettore dell’IL-6 che agisce impedendo al ligando dell’IL-6 di legarsi ai recettori dell’IL-6. Studi precedenti hanno scoperto che tocilizumab è in grado di trattare efficacemente diverse malattie infiammatorie e autoimmuni ( Choy et al, 2002 ; Fonseka et al, 2015 ; Ito et al, 2004 ) e uno studio randomizzato recentemente avviato avrà accesso alla capacità di tocilizumab di ridurre la sintomatologia depressiva nella depressione resistente al trattamento ( National Institute of Health degli Stati Uniti, 2016 ). Un farmaco sviluppato più recentemente è l’anticorpo monoclonale umano anti-IL-6: sirukumab. In studi precedenti, sirukumab era in grado di ridurre i sintomi infiammatori nei pazienti con artrite reumatoide ( Smolen et al, 2014 ; Tanaka e Martin Mola, 2014 ). Uno studio randomizzato in corso valuterà l’efficacia e la sicurezza di un trattamento aggiuntivo con sirukumab nei pazienti affetti da MDD ( National Institute of Health degli Stati Uniti, 2016 ).

CONCLUSIONI

Prove crescenti implicano una disregolazione del sistema immunitario nella fisiopatologia del suicidio. I potenziali fattori scatenanti del comportamento suicidario comprendono varie condizioni infiammatorie (TBI, carenza vitaminica, disturbi autoimmuni e infezioni) che, attraverso livelli elevati di mediatori dell’infiammazione, possono causare disregolazione della via della chinurenina del catabolismo del triptofano, iperattivazione dell’asse HPA, e alterazioni nel metabolismo delle monoammine nei pazienti. Questi effetti neurobiologici potrebbero causare profondi cambiamenti nelle emozioni e nel comportamento, che alla fine potrebbero portare al suicidio negli individui vulnerabili. Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare ulteriormente l’interconnessione tra i fattori scatenanti a monte dell’infiammazione, i mediatori a valle e i fattori di predisposizione che, in presenza di infiammazione, conferiscono resilienza o vulnerabilità verso lo sviluppo del suicidio.

Attualmente, i trattamenti antinfiammatori, inizialmente approvati per altre condizioni, vengono testati su soggetti depressi. Sebbene, per motivi di sicurezza, i soggetti con tendenze suicide e quelli ad aumentato rischio di suicidio siano esclusi da tali studi clinici, potrebbe essere di fondamentale importanza includere in futuro i soggetti con tendenze suicide poiché questo gruppo di pazienti presenta i cambiamenti infiammatori più pronunciati, con maggiore probabilità di risposta al trattamento. . La ketamina, un antagonista del recettore NMDA, che potrebbe contrastare alcune delle azioni dei metaboliti della via della chinurenina, viene specificamente testato su individui con tendenze suicide.

In futuro, potrebbe rivelarsi vantaggioso prendere di mira ulteriori meccanismi di segnalazione e regolazione coinvolti nella neuroinfiammazione. Tali obiettivi potrebbero includere i TLR, la cui attivazione regola la produzione di citochine proinfiammatorie, poiché alcuni studi hanno riscontrato alcune anomalie nei livelli di TLR nel cervello e nel sangue in pazienti depressi e con tendenze suicide (Pandey et al, 2014; Wu et al , 2015 ) . . Un altro obiettivo potrebbe essere la regolazione dell’equilibrio tra le popolazioni di cellule T di tipo Th1 e Th2, poiché diversi studi hanno riscontrato uno squilibrio di questi tipi di cellule e delle loro corrispondenti citochine nel sangue di pazienti con disturbo depressivo maggiore con tendenza suicidaria (Huang e Lee, 2007 ; Kim et al, 2008 ; Mendlovic et al, 1999 ).

Nel complesso, poiché la neuroinfiammazione sta gradualmente diventando sempre più accettata come causa di sintomi comportamentali negli individui con tendenze suicide, un’ampia gamma di nuove opzioni terapeutiche, mirate a fattori a monte o a valle nella cascata infiammatoria, si stanno dimostrando promettenti per aiutare i pazienti colpiti. Pertanto, il futuro per lo sviluppo di nuove terapie in psichiatria appare più luminoso che da decenni.

CONCLUSIONI

Prove crescenti implicano una disregolazione del sistema immunitario nella fisiopatologia del suicidio. I potenziali fattori scatenanti del comportamento suicidario comprendono varie condizioni infiammatorie (TBI, carenza vitaminica, disturbi autoimmuni e infezioni) che, attraverso livelli elevati di mediatori dell’infiammazione, possono causare disregolazione della via della chinurenina del catabolismo del triptofano, iperattivazione dell’asse HPA, e alterazioni nel metabolismo delle monoammine nei pazienti. Questi effetti neurobiologici potrebbero causare profondi cambiamenti nelle emozioni e nel comportamento, che alla fine potrebbero portare al suicidio negli individui vulnerabili. Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare ulteriormente l’interconnessione tra i fattori scatenanti a monte dell’infiammazione, i mediatori a valle e i fattori di predisposizione che, in presenza di infiammazione, conferiscono resilienza o vulnerabilità verso lo sviluppo del suicidio.

Attualmente, i trattamenti antinfiammatori, inizialmente approvati per altre condizioni, vengono testati su soggetti depressi. Sebbene, per motivi di sicurezza, i soggetti con tendenze suicide e quelli ad aumentato rischio di suicidio siano esclusi da tali studi clinici, potrebbe essere di fondamentale importanza includere in futuro i soggetti con tendenze suicide poiché questo gruppo di pazienti presenta i cambiamenti infiammatori più pronunciati, con maggiore probabilità di risposta al trattamento. . La ketamina, un antagonista del recettore NMDA, che potrebbe contrastare alcune delle azioni dei metaboliti della via della chinurenina, viene specificamente testato su individui con tendenze suicide.

In futuro, potrebbe rivelarsi vantaggioso prendere di mira ulteriori meccanismi di segnalazione e regolazione coinvolti nella neuroinfiammazione. Tali obiettivi potrebbero includere i TLR, la cui attivazione regola la produzione di citochine proinfiammatorie, poiché alcuni studi hanno riscontrato alcune anomalie nei livelli di TLR nel cervello e nel sangue in pazienti depressi e con tendenze suicide (Pandey et al, 2014; Wu et al , 2015 ) . . Un altro obiettivo potrebbe essere la regolazione dell’equilibrio tra le popolazioni di cellule T di tipo Th1 e Th2, poiché diversi studi hanno riscontrato uno squilibrio di questi tipi di cellule e delle loro corrispondenti citochine nel sangue di pazienti con disturbo depressivo maggiore con tendenza suicidaria (Huang e Lee, 2007 ; Kim et al, 2008 ; Mendlovic et al, 1999 ).

Nel complesso, poiché la neuroinfiammazione sta gradualmente diventando sempre più accettata come causa di sintomi comportamentali negli individui con tendenze suicide, un’ampia gamma di nuove opzioni terapeutiche, mirate a fattori a monte o a valle nella cascata infiammatoria, si stanno dimostrando promettenti per aiutare i pazienti colpiti. Pertanto, il futuro per lo sviluppo di nuove terapie in psichiatria appare più luminoso che da decenni.