La Malattia Celiaca (MC) spesso si manifesta nel sesso femminile con sintomi “atipici” lievi o a carico di diversi organi e sistemi. Pertanto, la diagnosi precoce è fondamentale per assicurare alle donne celiache un buono stato di salute, infatti una rigorosa dieta senza glutine determina la remissione di tutti i sintomi e i segni legati alla celiachia, quali la sterilità senza altra causa, l’endometriosi, un menarca tardivo o una menopausa precoce, le alterazioni del ciclo e l’amenorrea sono disturbi frequenti nelle donne celiache non diagnosticate.
Nei soggetti geneticamente predisposti, l’introduzione di alimenti contenenti il glutine determina una reazione immunitaria abnorme nella lamina propria della mucosa del duodeno, reversibile con l’eliminazione del glutine dalla dieta e recidivante con la sua reintroduzione
Dagli ultimi studi scientifici si evince che uno dei principali regolatori degli estrogeni circolanti è proprio il nostro intestino. Si parla infatti di “estroboloma”.
L’estroboloma è l’insieme di batteri in grado di modulare il ricircolo enteroepatico di estrogeni e influenzare così i livelli circolanti di questi ormoni e la loro escrezione. I batteri dell’estroboloma producono la beta-glucuronidasi, un enzima che deconiuga gli estrogeni e li trasforma nella loro forma attiva, capace di legarsi ai recettori degli estrogeni e influenzare così i processi estrogeno-dipendenti.
Se la flora intestinale è sana, in equilibrio, l’estroboloma produce la giusta quantità di beta-glucuronidasi necessaria per mantenere l’omeostasi degli estrogeni. Tuttavia, quando la flora è squilibrata (disbiosi), l’attività della beta-glucurnidasi può alterarsi. A questo segue sia un deficit che un eccesso di estrogeno libero, che può causare lo sviluppo di patologie estrogeno-correlate.
L’estrogeno regola i depositi di grasso e la differenziazione degli adipociti, il ciclo riproduttivo, il benessere cardiovascolare, il turnover delle ossa e la replicazione cellulare. La disbiosi intestinale, quindi, altera l’estroboloma che a sua volta influenza negativamente l’omeostasi estrogenica, il metabolismo degli zuccheri e dei lipidi e apre la strada ad una serie di malattie croniche: obesità, patologie cardiovascolari, osteoporosi, disturbi del ciclo, vaginiti, policistosi ovarica, endometriosi, ecc.
Endometriosi
E’ una condizione estrogeno-dipendente caratterizzata dalla crescita di tessuto endometriale al di fuori dell’utero ed è associata alla disbiosi intestinale. L’estroboloma della donna affetta da endometriosi è ricco di batteri produttori di beta-glucuronidasi e questo porta ad un aumento degli estrogeni circolanti che a loro volta peggiorano l’infiammazione. In queste donne è anche stata riscontrata una disbiosi a livello vaginale ed endometriale, caratterizzata da riduzione dei lattobacilli e aumento di batteri gram-negativi potenzialmente patogeni, situazione che potrebbe ulteriormente aggravare lo squilibrio ormonale. Alla luce di questi dati, il concetto di estroboloma dovrebbe essere esteso anche alla flora del tratto genitale.
Policistosi ovarica (PCO)
Anche questa condizione potrebbe essere fortemente condizionata dallo squilibrio dell’estroboloma. Le donne affette da PCO hanno un rapporto androgeni-estrogeni a favore dei primi ed hanno anche una disbiosi intestinale, oltre ad una Sindrome da Permeabilità Intestinale. I ricercatori sono convinti che un’alterazione del microbiota nelle donne con PCO promuova un eccesso di sintesi di androgeni e una contestuale riduzione di estrogeni, grazie ad una ridotta attività beta-glucuronidasica. Di fatto, il trapianto di microbiota in modelli animali di PCO ha ridotto la sintesi di androgeni e aumentato i cicli ovulatori, dimostrando come la modulazione dell’estroboloma possa essere vantaggiosa nella cura di questa malattia.
Tumori della mammella, cervice e ovaio
Numerosi studi hanno messo in evidenza un chiaro legame tra disbiosi intestinale e tumori. I pazienti tumorali hanno un microbiota significativamente alterato, rispetto ai pazienti sani. Nel caso dei tumori della mammella e dell’ endometrio, ad essere alterato è anche il microbiota dei tessuti stessi. In questi pazienti, la disbiosi potrebbe essere la causa di un aumento cronico dei livelli circolanti di estrogeni, che poi legandosi ai recettori per questi ormoni causano proliferazione cellulare nel caso di tessuti estrogeno-sensibili.
La massa microbica che risiede nell’intestino può influenzare il microbiota di tessuti distanti, come la mammella, anche attraverso il trasferimento diretto di microbi: lattobacilli somministrati per bocca ad alcune donne sono poi stati ritrovati nei tessuti mammari, intenti ad esercitare una funzione antitumorale. E’ chiaro che esiste una complessa relazione tra estroboloma, livelli di estrogeni, tessuti estrogeno-sensibili e tumore.
La comparsa del primo ciclo mestruale (menarca) richiede il corretto funzionamento del cosiddetto “asse ipotalamo-ipofisi-ovaio”. A livello cerebrale (nell’ipotalamo) viene prodotto l’LHRH (LHReleasing Hormone; ormone stimolante il rilascio dell’LH) che stimola la secrezione di due ormoni prodotti dall’ipofisi, FSH (Follicle Stimulating Hormone: ormone follicolo-stimolante) e LH (Luteinizing Hormone: ormone luteinizzante). Questi due ormoni, a loro volta, promuovono la produzione degli ormoni sessuali (estrogeni e progesterone) e la maturazione degli ovociti da parte dell’ovaio
Il menarcaavviene in genere entro 2-3 anni dalla comparsa del seno. Molti fattori (geografici, ambientali, socioeconomici, nutrizionali e genetico-razziali) influenzano l’età di comparsa del menarca che, nei Paesi “sviluppati”, si colloca tra i 12 e i 13 anni.
Si definisce ciclo mestruale il periodo che intercorre tra l’inizio di una mestruazione e l’inizio della successiva; il ciclo, quindi, inizia il primo giorno di una mestruazione e termina il primo giorno della mestruazione successiva. Il ciclo mestruale è determinato dall’interazione ritmica tra ipotalamo, ipofisi e ovaio. L’interazione tra queste strutture è alla base di un delicato equilibrio che, in condizioni ottimali, determina una lunghezza media dei cicli mestruali pari a 29,5 giorni (da un minimo di 21 a un massimo di 45 giorni), una durata media del flusso mestruale dai 3 agli 8 giorni e una perdita di sangue variabile da 40 a 80 ml. Si definisce ciclo ovulatorio il ciclo nel quale, intorno al quattordicesimo giorno, avviene l’ovulazione.
La frequenza di cicli ovulatori è legata sia al tempo intercorso dal menarca sia all’età alla quale si è verificato il menarca. Un menarca anticipato è associato a un inizio anticipato di cicli ovulatori: se il menarca avviene prima dei 12 anni di età, il 50% dei cicli è ovulatorio nel primo anno dopo il menarca; se il menarca è tardivo, possono occorrere da 8 a 12 anni dal menarca prima che i cicli diventino ovulatori.
Anche se rappresenta l’ultima tappa della maturazione puberale, non sempre il menarca indica una completa funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio che può essere raggiunta anche dopo alcuni anni. Solo dopo che si è stabilito il controllo reciproco di queste tre strutture (ipotalamo, ipofisi e ovaio), i cicli diventano ovulatori. Tutto ciò richiede tempi diversi da soggetto a soggetto. Tale immaturità può spesso giustificare la comparsa delle irregolarità mestruali della prima adolescenza: nei primi due anni dopo il menarca i cicli sono irregolari nel 40-60%dei casi, con progressiva regolarizzazione a partire dal secondo-terzo anno dopo il menarca.
Dato che il menarca è una tappa importante dello sviluppo, le ragazze e i loro genitori devono sapere che cosa aspettarsi dopo il menarca e quale sia il normale range di lunghezza del ciclo mestruale; è quindi importante tenere un “calendario” mestruale, dove annotare le caratteristiche dei cicli mestruali (regolarità e durata). La valutazione del ciclo mestruale dovrebbe far parte della valutazione dello stato generale di salute di una adolescente.
Le alterazioni del ciclo mestruale più frequenti nell’adolescente sono rappresentate da:
- Oligomenorrea
- Amenorrea primaria
- Amenorrea secondaria
- Ipermenorrea
- Dismenorrea
- Sindrome premestruale
- Amenorrea ipotalamo-ipofisaria
- Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
Oligomenorrea
Cicli mestruali caratterizzati da una frequenza superiore a 45 giorni.
L’oligomenorrea rappresenta l’irregolarità mestruale più frequente nel primo (25%) e secondo (20%) anno dopo il menarca. In base al tempo intercorso dal menarca l’oligomenorrea assume un’importanza diversa: fino al secondo anno dopo il menarca una oligomenorrea è tollerabile, in quanto si può ricondurre alla fisiologica immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio responsabile di cicli anovulatori. Successivamente, un approfondimento diagnostico è giustificato tramite dosaggi ormonali mirati ed eventuali accertamenti ecografici.
Amenorrea primaria
Mancata comparsa delle mestruazioni in una adolescente che abbia iniziato da almeno 4-5 anni lo sviluppo del seno o che abbia completato tale sviluppo da almeno 2 anni.
Le cause possono essere anatomiche o endocrine. Le cause anatomiche sono rappresentate da alterazioni a livello del tratto genitale (utero e/o vagina). Le cause endocrine, che provocano un’alterata produzione degli ormoni responsabili del ciclo mestruale, possono risiedere a livello di una o più delle tre strutture che producono tali ormoni: ipotalamo, ipofisi e ovaio. Le cause ipotalamiche più frequenti sono rappresentate dalla perdita di peso e dall’eccessivo esercizio fisico. L’amenorrea primaria può essere anche dovuta a cause ipotalamo-ipofisarie (tumori cerebrali, radioterapia cerebrale) o a cause ovariche (sindrome di Turner, sindrome dell’ovaio policistico [PCOS]). Infine, anche se raramente, essa può essere la conseguenza di una fisiologica pubertà ritardata.
Amenorrea secondaria
Assenza di mestruazioni da oltre 4-6 mesi in una ragazza che abbia avuto almeno 2-3 cicli mestruali.
Ad eccezione delle anomalie anatomiche del tratto genitale, l’amenorrea primaria e secondaria riconoscono le stesse cause, anche se con incidenze diverse; ad esempio, la PCOS si osserva eccezionalmente nell’amenorrea primaria, mentre è una causa relativamente frequente di amenorrea secondaria. Anche se l’amenorrea secondaria viene definita come assenza di cicli mestruali da oltre 4-6 mesi, statisticamente non è comune per le ragazze rimanere amenorroiche per più di 3 mesi. Pertanto, ha senso iniziare la valutazione di una amenorrea secondaria dopo l’assenza di mestruazioni per 3 mesi.
Ipermenorrea
Flusso mestruale di quantità eccessiva che si verifica alla data prevista.
Nei primi anni dopo il menarca la causa più frequente di ipermenorrea è rappresentata dal cosiddetto “sanguinamento uterino disfunzionale”. Questa condizione non ha alla base alcuna patologia, ma è legata all’immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio che causa una mancata ovulazione. In base all’entità della perdita ematica, è necessario o meno intervenire terapeuticamente. Le alterazioni della coagulazione in senso emorragico possono essere responsabili nel 10-15% dei casi di flussi abbondanti. Anche alcuni farmaci (come i farmaci antinfiammatori non steroidei, gli anticoagulanti e gli antineoplastici) e alcuni integratori a base di ginkgo-biloba, ginseng, omega3 possono essere responsabili di flussi mestruali abbondanti. È importante escludere i sanguinamenti legati alla gravidanza e ad eventuali malattie sistemiche (ipotiroidismo, celiachia).
Dismenorrea
Mestruazione dolorosa.
La dismenorrea è caratterizzata dalla presenza di disturbi generali o locali e da dolori che interessano solitamente la regione pelvica e l’addome. Il dolore può essere di natura diversa: crampiforme o diffuso a raggiera all’inguine, al fondo schiena e agli arti inferiori. In molti casi si associa a nausea, cefalea, astenia, alterazioni dell’umore, perdita dell’appetito. Il dolore inizia poco prima dell’arrivo del flusso, raggiunge l’intensità maggiore nell’arco delle 24 ore e dura un paio di giorni. La dismenorrea è stata riportata nel 40-70% delle ragazze di età compresa tra 12 e 17 anni e nel 15-20% dei casi può essere responsabile di assenteismo scolastico o lavorativo. Viene distinta in una forma primaria e una forma secondaria; nell’adolescente è più frequente la forma primaria (cioè in assenza di una patologia organica della pelvi) rispetto alla dismenorrea secondaria (legata a patologie organiche come endometriosi, aderenze post-chirurgiche, tumori, cisti, malformazioni). La dismenorrea primaria è un disturbo tipico dei cicli ovulatori, per cui è rara nel primo e secondo anno dopo il menarca. Esistono fattori di rischio per questa condizione (familiarità, giovane età, menarca precoce, flussi mestruali abbondanti, sedentarietà, alto consumo di caffeina o derivati, esposizione al fumo di sigaretta attivo o passivo, periodi di stress). La terapia prevede farmaci antinfiammatori non steroidei, che inibiscono la sintesi delle sostanze prodotte a livello uterino responsabili del dolore, che sono particolarmente efficaci se somministrati all’inizio della mestruazione; solitamente sono sufficienti trattamenti brevi (1-3 giorni). La seconda scelta per le adolescenti che non possono assumere o non hanno risposto a questi farmaci è la terapia ormonale estroprogestinica. Una severa dismenorrea persistente che non risponde ai farmaci e agli estroprogestinici orali necessita di ulteriori indagini.
Sindrome premestruale
Insieme di disturbi fisici e psico-comportamentali, in assenza di patologie organiche o psichiatriche, che si verificano ciclicamente nella seconda fase del ciclo e che regrediscono dopo la mestruazione.
I sintomi più frequenti sono: tensione mammaria, cefalea, dolori muscolari, meteorismo, ritenzione idrica, labilità emotiva, depressione, ansia, agitazione, astenia, difficolta alla concentrazione, disturbi del sonno, alterazioni dell’appetito. Alcuni di questi sintomi sono presenti fisiologicamente in molte ragazze in fase premestruale, ma l’associazione e la gravità di più sintomi definiscono una sindrome che può interferire con l’attività scolastica e la vita sociale. Per gestire questa condizione è necessario prima di tutto intervenire sullo stile di vita, incoraggiando l’aumento dell’attività fisica, la riduzione di fumo, alcol, caffeina (contenuta anche nelle bibite energizzanti). Come terapia medica, in questa fascia di età, si propone un trattamento estroprogestinico.
Fondamentale sottolineare che il percorso diagnostico nell’adolescente con alterazioni del ciclo mestruale ha essenzialmente lo scopo di distinguere le forme legate a una semplice immaturità dell’asse asse ipotalamo-ipofisi-ovaio da quelle legate invece ad anomalie anatomiche o endocrine. Tra le alterazioni che appartengono a questo secondo gruppo, meritano particolare attenzione l’amenorrea ipotalamo-ipofisaria e la PCOS.
Una anamnesi accurata, l’esame obiettivo della paziente ed esami di laboratorio selezionati possono aiutare a differenziare queste forme.
Amenorrea ipotalamo-ipofisaria
Questa condizione è legata alle ripercussioni che il deficit di energia e la ridotta composizione corporea provocano a livello ipotalamo-ipofisario. Si verifica in adolescenti affette da malattie croniche (celiachia, talassemia, fibrosi cistica, nefropatie croniche, malattie infiammatorie croniche intestinali, neoplasie), in presenza di stress acuto o cronico, di estremo calo ponderale, di disturbi del comportamento alimentare (DCA), di attività fisica intensa, di eccessivo consumo energetico che si può verificare negli sport agonistici.
Particolare attenzione va riservata ai DCA che possono essere responsabili sia di amenorrea primaria sia (più frequentemente) di amenorrea secondaria. Negli ultimi anni si sta verificando un inizio più precoce di queste patologie e un incremento di quadri attenuati, caratterizzati da un eccessivo controllo della quantità o qualità del cibo in nome di una “sana alimentazione”. Anche l’atteggiamento verso l’attività fisica può diventare patologico, con un dispendio energetico che non viene compensato da un adeguato apporto calorico; tale situazione, nel periodo delicato dell’adolescenza, può provocare un rallentamento sia della crescita staturale che della maturazione puberale.
Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
Nell’adolescente non esistono criteri specifici per la diagnosi di questa sindrome; vengono applicati quelli utilizzati nella donna adulta, senza considerare che alcune caratteristiche possono essere solo transitorie nell’evoluzione verso l’età adulta. La maggior parte delle definizioni che sono state formulate per la PCOS comprende irregolarità mestruale (oligomenorrea, amenorrea, sanguinamenti disfunzionali abbondanti), irsutismo, acne. L’acne è però comune nell’adolescenza e, in molte pazienti, è di solito transitoria; anche la caratteristica anovulatorietà dei primi cicli mestruali si distingue difficilmente dalle alterazioni del ciclo proprie della PCOS. L’ecografia pelvica (per valutare utero e ovaie) può risultare di poco aiuto diagnostico, dato che è fisiologico riscontrare nelle adolescenti ovaie multi-follicolari e di dimensioni maggiori rispetto all’età adulta. È necessario quindi che sia trascorso un periodo di almeno due anni dal menarca prima di porre una diagnosi basata su dosaggi ormonali specifici ed ecografia pelvica. La diagnosi di questa condizione si presenta comunque complessa.