INTRODUZIONE: il ritardo di crescita intrauterino (IUGR) rappresenta uno dei problemi più discussi ed ancora non risolti dell'ostetricia moderna sia per le difficoltà classificative e sia per l'ancora elevata incidenza di mortalità e morbilità perinatale(1).
Il ritardo di crescita intrauterino, comunemente definito come un peso alla nascita inferiore al 10° percentile per l'epoca gestazionale (2), è una condizione, un "segno" non una malattia, e come tale si manifesta in diverse condizioni patologiche: anomalie cromosomiche, malformazioni congenite, infezioni prenatali, riduzione di nutrienti e della disponibilità di ossigeno, ingestione di droghe, diminuzione della massa placentare e malattia intrinseca della placenta, diminuzione del flusso placentare, gravi malattie materne, deficit relativi dell'utero come ad esempio nelle gravidanze multiple bi- o pluri-ovulari (3). Alcuni casi di IUGR sono definiti idiopatici.

Scopo del lavoro è di dimostrare che tutte le donne gravide con ritardato accrescimento intrauterino sono affette da uno stato infiammatorio cronico intestinale (4-5) e sistemico. Questo stato, se corretto, migliora il ritardo di crescita fetale. Considerando la complessità delle manifestazioni cliniche e dei fattori genetici coinvolti, si può ipotizzare che oltre alle carenze di fattori nutrizionali, altri meccanismi possono contribuire agli effetti negativi sulla gravidanza causati da uno stato infiammatorio cronico intestinale, tra cui meccanismi immunitari e stess ossidativi (6). La gravità degli effetti negativi non è direttamente collegata a quella della sintomatologia intestinale, infatti tali effetti si possono osservare anche nei casi di colite subclinica o silente. Non vi sono dati epidemiologici adeguati circa la possibile associazione tra colite cronica e IUGR, si presuppone che il malassorbimento, inducendo sia uno stato di malnutrizione generale con carenze di specifici nutrienti, interagisca con l'apparato ormonale ed immunitario. Le malattie come il diabete mellito, disordini tiroidei e surrenali e malattie autoimmuni sono spesso associate con l' IUGR. La malattia celiaca (MC)(7-8) che è tipicamente caratterizzata da uno stato infiammatorio cronico intestinale, comporta maggior incidenza di casi di IUGR. Lo stress ossidativo può essere associato alle forme di colite cronica, con conseguente aumento di radicali liberi. L'attività del sistema xantina ossidoriduttasi a livello intestinale è una delle principali fonti di radicali liberi. Anche nelle forme subcliniche di colite cronica, può essere presente uno squilibrio ossido-riduttivo evidenziato da indicatori plasmatici. In conclusione, non vi sono dati epidemiologici adeguati circa la possibile associazione tra colite cronica e IUGR. Studi sperimentali hanno dimostrato che nei feti con ritardo di crescita intrauterino, è presente una riduzione dell'apporto di aminoacidi, in particolare di quelli essenziali, dalla madre al feto (9), questo fa pensare ad un meccanismo di malassorbimento da correlare quindi ad un probabile stato infiammatorio cronico intestinale. Alcuni lavori hanno dimostrato che l'infusione materna di soluzione commerciale di aminoacidi aumenta la concentrazione di aminoacidi nella madre e nel feto (10).  Studi clinici ed epidemiologici indicano chiaramente che la malattia celiaca (MC) in cui è presente uno stato di colite cronica, è un fattore di rischio per la fertilità femminile e la gravidanza (11-12). Gli esiti avversi in gravidanza associati alla MC sono aborto spontaneo e ritardo di crescita intrauterina (13-14-15-16).
Uno stato di colite cronica potrebbe causare diverse condizioni patologiche: anomalie cromosomiche, malformazioni congenite, infezioni prenatali, riduzione di nutrienti e della disponibilità di ossigeno, diminuzione della massa placentare e malattie della placenta, diminuzione del flusso placentare, gravi malattie materne, deficit relativi dell'utero come ad esempio nelle gravidanze multiple bi- o pluri-ovulari: l'IUGR  potrebbe esserne una possibile espressione, un "segno" di malattia.


MATERIALI E METODI: ho considerato 53 pazienti ( Gruppo A) gravide non obese e senza patologie gravidiche evidenti, che hanno frequentato il mio studio di libero professionista dal periodo 1989 al 2005, con ritardo di crescita intrauterino dalla 26a alla 38asettimana di gestazione. Le pazienti sono entrate a far parte del gruppo nel periodo in cui è stata fatta la diagnosi di IUGR. L'epoca gestazionale è stata calcolata dal primo giorno dell'ultima mestruazione, confermata tramite ecografia eseguita prima della 20a settimana di gestazione. L'IUGR è stato diagnosticato con esame ecografico. La misura della circonferenza addominale dei feti con IUGR era inferiore al 10°percentile rispetto ai feti di età gestazionale simile. Tutti i feti avevano cariotipo normale e non erano malformati alla nascita.
Ho considerato 81 pazienti (Gruppo B di controllo) che hanno portato a termine la gravidanza senza problemi di IUGR. I due gruppi non differivano in età e parità.
Sono state escluse dallo studio le pazienti con gravidanza multipla, infezioni materne clinicamente evidenti, ipertensione, diabete, anomalie dell’utero o fetali. L’epoca gestazionale è stata stabilita in base alla data dell’ultima mestruazione, confermata o ridatata ecograficamente entro la 20a settimana nei casi non corrispondenti. Per ogni paziente è stata compilata una cartella clinica con raccolta dei dati anamnestici, e routinari: età, peso, parità. Ad ogni paziente è stata eseguita ecografia pelvica, agli organi addominali, al seno ed alla tiroide. La gravidanza era monitorata mensilmente con i parametri basilari: ecografia, rilevazione pressione arteriosa e visita obiettiva. Ogni due mesi venivano eseguiti controlli ematochimici. Per le pazienti del Gruppo A con IUGR la sorveglianza del benessere fetale era attuata mediante l'impiego dell'ecografia e della flussimetria Doppler in arteria ombelicale, ogni 15 giorni. Non appena riconosciuta la condizione di IUGR, le pazienti venivano monitorate bisettimanalmente con:
a)    esame ecografico routinario, con la rilevazione dei principali indici biometrici (BPD, CA, LF), della quantità di liquido amniotico, della localizzazione placentare, associati allo studio della morfologia fetale;
b)    rilievo velocimetrico Doppler eseguito sull'arteria ombelicale considerando patologica la presenza di un indice di pulsatilità (PI) superiore a + 2 deviazioni standard (DS) dalla media.
RISULTATI: i dati clinici ed anamnestici rilevati e confrontati nei due gruppi, hanno portato ad interessanti considerazioni.
Le ecografie pelviche ed addominali delle pazienti del Gruppo A erano sempre difficoltose rispetto a quelle del Gruppo B, per la presenza di intenso meteorismo intestinale, il meteorismo indica disbiosi tipico degli stati di colite.
L’ecostruttura tiroidea delle pazienti del Gruppo A rispetto a quelle del Gruppo B, appariva inoltre sempre disomogenea come per esprimere una carenza di iodio e poneva il sospetto di disfunzione della tiroide.
Una accurata indagine anamnestica delle pazienti del Gruppo A rivelava che esse avevano sofferto di gastroenterite sin da piccole, che avevano subito appendicectomie e tonsillectomie con una frequenza maggiore rispetto al gruppo B di controllo. Le pazienti del Gruppo A presentavano più spesso patologie gastrointestinali (nausea, vomito, dolori addominali ricorrenti, stitichezza o diarrea) riferibili a colite, gastrite, dispepsie o “colon irritabile”(4) se confrontate col gruppo di controllo.
Per le pazienti di Gruppo A, lo stato infiammatorio intestinale, rappresentato ecograficamente da intenso meteorismo, era cronico, non occasionale, essendo evidente ad ogni indagine ecografica.
Escludendo i casi di colite da presenza di parassiti o infezioni intestinali occasionali, ho preso in considerazione la colite dovuta ad una Reazione Avversa agli Alimenti (RAA)(5).
Le pazienti del Gruppo A sono tutte affette da colite da intolleranza e/o allergia alimentare: questa reazione è causata dal consumo di cibi nei confronti dei quali queste pazienti hanno una intolleranza; l’intensità di espressione della stessa è data dalla quantità e dalla frequenza con cui questi cibi vengono consumati. Gli alimenti ingeriti costituiscono una fonte potenziale di antigeni dai quali il canale digerente si protegge fisiologicamente con una serie di meccanismi aspecifici (muco, peristalsi, fagocitosi, relativa impermeabilità intestinale) e specifici (linfociti intraepiteliali e sintesi di IgA di mucosa). Questi meccanismi possono essere inefficienti e pertanto non svolgere più funzioni protettive nei confronti degli alimenti, con conseguente aumento del passaggio di macromolecole cui consegue tolleranza o sensibilizzazione (RAA). In individui predisposti geneticamente (5-17), il riconoscimento degli antigeni alimentari può indurre la sintesi di IgE specifiche, con conseguente liberazione di mediatori mastocitari (istamina, triptasi, serotonina) responsabili della sintomatologia. Il tipo di reazione immunitaria che ne consegue (reazioni IgE mediate e non), ne determina il tipo di espressione, ecco che in alcuni casi si può avere una risposta infiammatoria localizzata, in altri casi mediatori primari, secondari e di origine extracellulare possono causare una risposta infiammatoria generalizzata coinvolgendo l'intero apparato vascolare. Tutti i processi di assimilazione possono essere compromessi. Il meteorismo intestinale potrebbe essere la causa di una deficiente o alterata assimilazione di ferro, di magnesio, di aminoacidi essenziali, di microelementi necessari all'equilibrio e corretto funzionamento di organi o apparati. La carenza di assimilazione di iodio, potrebbe spiegare perché l’ecostruttura tiroidea delle pazienti con colite cronica mostra segni di disomogeneità. Nelle pazienti del Gruppo A, infatti, l’ecostruttura tiroidea è per tutte disomogenea, questo rivela che la loro tiroide subisce temporanee e transitorie forme di disfunzione in relazione alla presenza o meno di disturbi intestinali.
La funzionalità tiroidea delle pazienti del Gruppo A, considerando il dosaggio del TSH, segnalava nel 7% dei casi la presenza di disfunzione clinica, nelle restanti pazienti (93%) la disfunzione era subclinica. La tiroide ha due funzioni:
1-    regola il metabolismo dei grassi;
2-    previene le infezioni delle vie aeree superiori.
Per questa ragione una relativa deficienza di iodio dovuta a malassorbimento da stato infiammatorio cronico intestinale, può causare un metabolismo dei lipidi più lento ed una tendenza a contrarre più facilmente infezioni del tratto respiratorio. Confrontate col gruppo di controllo, le pazienti del Gruppo A, mostravano più frequentemente:
-    alterazioni del metabolismo lipidico con ipercolesterolemia e/o calcolosi della colecisti, familiarità per infarto, malattie cardiovascolari, obesità;
-    meiopragia per infezioni delle vie aeree superiori, maggior frequenza di tonsillectomie e malattie reumatiche e dell’emostasi, alterazioni degli indici ematologici infiammatori;
-    malattie del sistema immunitario tra cui le allergie (Tabella 1).

Tabella 1. Caratteristiche cliniche e sintomatologiche dei due gruppi

tabella_7.jpg

 

 Confrontando i dati raccolti, le pazienti del Gruppo A, manifestano sintomi ricorrenti quali disturbi dell'apparato gastrointestinale, bruciori di stomaco, nausee, vomito, sindrome del colon irritabile, irregolarità dell'alvo, cistiti, vaginiti micotiche o vaginosi batteriche, irregolarità del ciclo mestruale prima della gravidanza, dolore pelvico ricorrente, senso di stanchezza e dolori articolari.
I risultati dimostrano che le pazienti del Gruppo A soffrono di colite rispetto alle pazienti del Gruppo B. Lo stress e lo stato di gravidanza hanno l'effetto di potenziare questo stato di infiammazione intestinale. La colite cronica è causata dall'assunzione di uno o più alimenti ai quali le pazienti risultano essere intolleranti.
Per verificare questa ipotesi ho informato le pazienti con IUGR che il loro stato di colite  impediva la corretta assimilazione delle sostanze necessarie alla crescita del loro bambino, e che occorreva eliminare dalla dieta gli alimenti o le sostanze allergiche responsabili. Analizzando i risultati dei test di intolleranza alimentare cui sono state sottoposte le pazienti, è stato interessante verificare che i cibi causa di intolleranze sono ricorrentemente gli stessi per tutte: i cereali, soprattutto quelli con glutine, il latte e latticini, alcuni tipi di frutta e di verdura. Ho definito quindi una dieta per tutte le pazienti facenti parte del Gruppo A. La dieta consisteva nell'assunzione a volontà di proteine di carne e di pesce (con l'esclusione dei mitili e dei crostacei), di frutta (erano escluse: albicocche, pesche, ciliegie, melone, anguria, arance, fichi) e verdure crude (tranne pomodori, melanzane, lattuga, peperoni). Le verdure cotte ed i minestroni sono stati eliminati dalla dieta perché causa di colite.
Per l'elaborazione della dieta mi sono avvalsa anche dei consigli alimentari del professor Mescola (18) e del professor Loren Cordain (19) che sostengono lo stesso tipo di dieta per correggere gli stati di colite cronica. Tutte le 53 pazienti del gruppo A hanno aderito alla dieta.
Le pazienti a dieta, senza terapia farmacologica associata, hanno avuto significativi benefici, tra i quali miglioramento dei sintomi clinici soggettivi di dolore pelvico e addominale, di gastrite o di bruciore di stomaco, di pancia dura o senso di peso al basso ventre.
Dopo 15 giorni di dieta stretta, l’indagine ecografica evidenziava già riduzione del meteorismo e le immagini degli organi addominali apparivano più nitide. L'indagine ecografica del feto era più chiara. Dopo le difficoltà iniziali, le pazienti stesse esaltavano questo tipo di dieta per il senso di benessere e di miglior efficienza fisica riscontrato. Quando le pazienti, dopo una dieta stretta, introducono un cibo verso cui sono intolleranti, esse avvertono immediate complicanze e sintomi di gonfiore e di difficoltà a digerire, di rigurgiti o di bruciori di stomaco, di debolezza e minor efficienza, di pancia dura o peso al basso ventre con aumento di perdite vaginali. Le perdite vaginali quindi sono associate ad uno stato di colite che si viene a creare con l'assunzione di cibi che non si tollerano. In letteratura la vaginosi batterica è stata associata all') IUGR (20-21) ed a Parto Pretermine (22). Le pazienti hanno imparato a riconoscere autonomamente i cibi che non tollerano e a mettere in relazione la loro assunzione con la comparsa di disturbi.
I benefici della dieta sul feto e sulla sua crescita sono stati evidenti già dopo 15 giorni per 33  delle 53 pazienti che l'hanno osservata.
Per le restanti 20 pazienti del Gruppo A, la dieta non è stata sufficiente per ottenere il miglioramento dello stato di IUGR. Queste 20 pazienti  erano le più compromesse, presentavano  i sintomi di colite più evidenti, con dolori addominali e minaccia di parto pretemine ricorrenti, oligoidramnios ed alterazione della Flussimetria Doppler in arteria ombelicale ed i dati biometrici fetali erano i più gravi. Queste pazienti avevano colite cronica associata ad uno stato infiammatorio generale con alterazione dei fattori coagulatori e degli indici infiammatori nel sangue,  Ho sottoposto queste pazienti a terapia antibiotica dopo loro consenso. Ho ottenuto  benefici con la somministrazione orale sia di amoxicillina e/o amoxicillina ed acido clavulanico che con eritromicina, o entrambi associati, al dosaggio di 1 grammo ogni dodici ore per 10 giorni. La terapia antibiotica veniva ripetuta periodicamente ogni qualvolta si ripresentavano i sintomi infiammatori. Sotto terapia antibiotica gli indici della Velocimetria Doppler miglioravano nettamente fino a rientrare nella norma ed aumentava la quantità del liquido amniotico. L'assunzione di integratori di vitamine e minerali non è stata determinante. I risultati ottenuti sono illustrati nelle Tabelle 2 e 3.




Tabella 2. Parametri biofisici  a confronto nei due gruppi

 

tabella_8.jpg  + variabile favorevole   - variabile sfavorevole

EPW stima ecografica del peso fetale secondo le tavole di Shepard27: appare evidente come non tutti i casi risultino < al 5°P anche se tutti avevano una CA < al 10°P 

 

Tabella 3. Esiti perinatali nei due gruppi 

tabella_9.jpgSGA peso alla nascita inferiore al 10°P  

 

 Considerando le 53 pazienti con IUGR, per 33 di queste, le meno compromesse, i parametri biometrici fetali che erano alterati al momento della prima osservazione, sono andati migliorando nei controlli successivi, mantenendosi normali fino al parto, solo con la dieta.  Per le 20 pazienti più compromesse è stato necessario intervenire con una terapia antibiotica. Ho riscontrato che la Velocimetria Doppler era alterata nella settimana di gonfiore e malessere intestinale, nella settimana di benessere intestinale, risultava nella norma. Una possibile logica spiegazione di questo andamento si può giustificare col fatto che un aumento delle resistenze periferiche in arteria ombelicale può essere ritenuto espressione di una alterazione del letto vascolare a livello placentare con conseguente riduzione degli scambi materno fetali. Tale fenomeno conduce ad una riduzione dell'apporto di nutrimenti al feto condizionandone una più o meno marcata riduzione del processo di accrescimento. Del pari è da supporre una più o meno accentuata alterazione in difetto degli scambi gassosi che determinano ipossiemia ed acidosi fetale. Questa condizione, che si identifica con la sofferenza fetale ipossica, sembra manifestarsi con frequenza direttamente proporzionale all'entità dello stato di colite ed al conseguente aumento delle resistenze periferiche osservato in arteria dovuto alla presenza di fattori infiammatori con aumento delle resistenze vascolari.
DISCUSSIONE: la colite è uno stato infiammatorio intestinale, a volte asintomatico, che può portare, in pazienti gravide, geneticamente predisposte, a problemi di malassorbimento ed a carenze di fattori nutrizionali, alla liberazione di amine vasoattive e sostanze proinfiammatorie con conseguenze negative per la gravidanza e per la regolare crescita fetale (23-24). Questo studio dimostra che le pazienti con diagnosi di IUGR possono avere significativi benefici con una dieta che esclude gli alimenti causa di colite e, nei casi più gravi, con una terapia antibiotica associata. I benefici includono miglioramento dei segni clinici e biometrici fetali, minor rischio di parto pretermine e dell'outcome della gravidanza.
 
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